药物临床试验阳国平年ppt课件

1、药物临床试验,阳国平 中南大学湘雅三医院临床药理中心 中南大学药物临床评价研究中心,2,.,概述 药物临床试验、期简介 药物临床试验的一般过程 药物临床试验的质量保证,3,.,药物临床研究,16世纪，哥伦布航海 1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河 1948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效里程碑 1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效 循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究 药物临床试验药品注册,4,.,

2、药品注册,新药：未曾在中国境内上市销售的药品 药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册管理办法（2007年10月1日实施）,5,.,药物研发的漫长道路,6,.,药物上市的基本要求,安全,有效,可控,人体试验,7,.,药物临床试验的主要目的,利,弊,权衡,依据,科学研究,8,.,牛津证据分级方法,药物上市利弊权衡的最终证据是RCT研究,为什么7.22后核查重点是期,9,.,所有的研究均是为了回答问题,临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志

3、愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性 what how why,10,.,药物临床研究需回答的问题,核心：药物与人体的相互作用 药动学pharmacokinetics(PK) 药效学pharmacodynamics(PD) 什么样的药物剂量人体可以耐受？ 药物对人体会产生什么样的药理作用？ 人体对药物是如何处置的？其规律是如何？ 剂量与疗效、安全性的关系？ 疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注 特殊人群的安全性和有效性 药物的相互作用 ,11,.,药物临床研究还需完成一个任务,为起草临

4、床使用说明书提供人体试验依据 说明书的内容： 用法、用量 使用注意 用药禁忌 ,12,.,不同注册类别的药物要回答的问题不一样,创新药 改良药 仿制药 进口药,13,.,药物临床试验分期,I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,14,.,药物临床试验分期,II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,15,.,药物临床试验分期,III期：治疗

5、作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,16,.,药物临床试验分期,IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,17,.,各期的目的和特点-期,药物初次引入人类 通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行 通常设计用于了解 PK 药理作用 剂量增加不良反应 早期的有效性证据 研究的主要焦点： 受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的

6、用药剂量和持续时间吗？） 获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验,18,.,期临床试验的目的,I期完成后应该明确： 1. 量化一系列安全（和潜在有效性）剂量，包括最大耐受剂量（MTD）； 2. 描述每个剂量的药动学暴露程度； 3. 有助于剂量以及剂量学（剂量调整和后续研究剂量间隔）选择； 4. 描述每个剂量的药效学（包括生物指标和替代指标）； 5. 建立PK/PD的初始模型，包括疗效性和安全性暴露。 6.其他,19,.,各期的目的和特点-期,临床试验设计用于确定：初步疗效 短期暴露的药物不良反应 期一般分为两个阶段 a：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，

7、剂量/不良反应 b：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量,20,.,各期的目的和特点-期,确证阶段，通常几百到几千名受试者 适当的疗效和安全性终点 合适的剂量 良好的对照 使用最终上市的剂型和规格 为制定说明书提供依据,21,.,各期的目的和特点-期,广泛使用，受试者选择条件更宽松 进一步观察ADR 进一步观察疗效 特殊人群使用的风险与效益 给药剂量是否合适,22,.,23,.,四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少,24,.,25,.,FDA指导原则,FDA指导原则,26,.,27,.,SFDA指导原则,28,.,CDE电子刊物,

8、29,.,ICH:药品注册的国际技术要求,1991年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立“人用药物注册技术国际协调会议” ICH (The Internatiorlal Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 简称国际协调会 以后每2年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准,30,.,ICH药品注册的国际技术要求-

9、临床部分,E1：人群暴露程度：评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性 E2A：临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准 E2B ：临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素 E2C ：临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 E2D ：上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准 E2E ：药物警戒计划 E3 ：临床研究报告的结构和内容 E4 ：药品注册所需的量效关系资料 E5 ：接受国外临床资料的种族影响因素,31,.,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E6 ： GCP(药物临床试验质量管理规范，Good Clinical Practice) 核心思想：伦理

10、、科学、数据可靠（真实、完整） E7 ：特殊人群的研究：老年医学 E8 ：临床研究的一般考虑 E9 ：临床试验的统计学指导原则 E10 ：临床试验中对照组的选择 E11：儿科人群中的医学产品临床研究 E12A：抗高血压新药临床评价原则 E14：非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价,32,.,试验设计要点,试验方案（Protocol），叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 试验的目的 试验设计：平行/交叉；开放/盲法；对照 研究人群 研究药物

11、干预方法 评价标准 考察指标 统计方法 伦理要求 研究各方 实施方案,33,.,期耐受性试验受试者选择,入选标准： 健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试,34,.,期耐受性试验受试者选择,排除标准： 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病 研究者认为依从性差的志愿者,35,.,单次给

12、药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等） 一般设安慰剂对照,36,.,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,37,.,由临床

13、前资料估算单次给药起始剂量,Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,38,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,最大起始剂量(MRSD)： Maximum Recommended S

14、tarting Dose 人体等效剂量（HED）： Human Equivalent Dose NOAEL法：No Observed Adverse Effect Level,五步,39,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第一步：未见不良反应的剂量水平的确定（ NOAEL） NOAEL：与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平 与NOEL不同， NOEL是任何效应，而不只是不良反应 3种情况可以确定NOAEL：明显的毒性反应，毒性反应的替代指标，过度的药效反应,40,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第二步：人体等效剂量的计算（HED) 使用体表面积法

15、换算 使用mg/kg换算,41,.,42,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第三步：最合适动物物种的选择 一般选择最敏感动物 猴是最合适种属 综合考虑,43,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第四步：安全系数的确定 一般默认为10 如下情况应增大安全系数： 斜率陡的剂量反应曲线 严重毒性反应 无先兆症状的毒性反应 变化较大的生物利用度,44,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,如下情况应增大安全系数： 不可逆的毒性反应 不明原因的死亡率 产生效应的剂量或血浆药物浓度存在很大的差异 非线性药代动力学 剂量-反应数据不够 新的治疗靶点 实用性有限

16、的模型,45,.,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第五步：药理活性剂量的考虑 药理学活性剂量(Pharmacologically Active Dose, PAD）,46,.,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,47,.,多次给药试验设计,预做1-2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，

17、则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药,48,.,药代动力学（PK，pharmacokinetics）研究,健康志愿者药代动力学研究 目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。 特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患

18、者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 药物相互作用研究,49,.,、临床试验设计的基本原则,伦理原则 科学原则 对照原则 重复原则 随机原则 均衡原则,50,.,、期试验设计需重点考虑的要点,研究目的：回答什么问题？ 总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计 对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等,51,.,、期试验设计需重点考虑的要点,试验对象的选择 ：是方案的一个重点焦点 样本量 干预方案 观察指标 评价指标,52,.,试验方案包括的内容,（一）试验题目；

19、 （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；,53,.,试验方案包括的内容,（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药

20、代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； （十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；,54,.,试验方案包括的内容,（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的

21、质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。,55,.,实例核苷类药物期临床试验（为了教学有所更改）,适应症：HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎 目的：通过与*的对照，评价*片在慢性乙型肝炎患者中的临床疗效和安全性 总体设计：随机，双盲平行治疗，阳性药物对照，多中心的临床试验。受试者按照1：1的比例随机分配到A组或B组，治疗96周 样本量：临床非劣标准界值设为15%，考虑法规要求和脱落，每个适应症为144例，共288例,56,.,入选标准:

22、 1.年龄18到65周岁（包括18岁和65岁）； 2. 所有育龄男女必须在进入筛选期后至完成研究至少3个月内均采取安全有效的避孕措施，女性受试者妊娠试验为阴性方可入选： a) 手术绝育或者绝经（绝经超过1年）或者， b) 使用可靠合适的避孕方法； 3. 基线前30天内，HBeAg阳性者HBV DNA1 x 105拷贝/mL，HBeAg阴性者HBV DNA1 x 104拷贝/mL； 4. 受试者HBeAg阳性或阴性，如为HBeAg阳性的受试者，HBsAg 阳性应大于或等于6个月； 5. 既往接受过任何干扰素单药治疗的受试者必须停止该治疗至少6个月方可进入基线访视； 6. 受试者肝功能处于代偿阶段

23、；,57,.,7. 筛选时ALT 2*ULN和 10* ULN； 8. 总胆红素 3 g/dL； 11. 血小板计数 90,000 /mm3； 12. 中性粒细胞绝对数 1500 /mm3； 13. 筛选时甲胎蛋白在实验室正常值范围内； 14. 如受试者既往曾被诊断肝硬化，则需要最近6个月内的肝脏超声或者CT、MRI检查，未发现肝细胞癌的证据；,58,.,17. 筛选时，心电图正常或者为无临床意义的变化； 18. 肾功能正常，能够服用阿德福韦酯并无需调整剂量; 肌酐清除率必须 50 mL/min (使用 Cockcroft-Gault 公式参见 7.6)； 19. 能够参与试验并同意签署知情同

24、意书； 20. 能够并愿意遵守试验要求与限制条件。,59,.,排除标准： 合并感染 HCV，HAV，HDV，HEV或 HIV； 先前或者目前正在接受抗病毒治疗，包括已经批准的或者在研的核苷类药物治疗（例如：拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦，洛布卡韦, 泛昔洛韦, 替诺福韦, 特必夫定）； 其他慢性肝脏疾病，例如：长期嗜酒，Wilson疾病，血色病，自身免疫性肝炎； 曾有腹水，黄疸，静脉曲张出血或肝性脑病病史或者其他肝功能失代偿表现的受试者； 曾有乳酸酸中毒病史.； 研究筛选前60天内或者研究期间需要下列这些药物的受试者，使用肾毒性药物（如：氨基糖苷类，两性霉素B，万古霉素，膦甲酸，顺铂，喷他脒，赛

25、斯平，他克莫司) 或者肾小管排泄竞争剂（如丙璜舒、磺吡酮），或者服用肝脏毒性的药物（异烟肼、伊曲康唑、利福平、酮康唑、合成类固醇、利福布汀）。,60,.,难控制的I型或II型糖尿病(空腹血糖浓度 300 mg/dL)。 患有严重的胃肠道疾病，肾脏疾病，肝脏疾病（失代偿期），支气管肺病，胆囊疾病（无症状的胆囊结石除外），神经系统疾病，心血管疾病，血液学疾病，肿瘤，变应性疾病。研究者判断会影响试验进行的良性肿瘤受试者。 筛选时血清肌酐大于133mol/L；. 急性或慢性胰腺炎病史，血清淀粉酶和/或脂质酶2倍正常值上限; 使用免疫调节剂，包括基线期30天内接受了强的松（10 mg/天）治疗或预计在研

26、究期间受试者会接受此类药物；,61,.,由研究者判断，目前或者筛选前1年内患有其他任何医学，如严重精神病、职业性、或者社会性（包括酒精和药物滥用），将会影响方案依从性，或者成为方案依从性的禁忌，或者影响安全性评估或者治疗依从性，或者干扰受试者知情同意的能力。严重精神疾患定义为严重抑郁或者精神病、自杀倾向、因为精神疾病住院，由于精神疾病导致的某个时期劳动能力丧失；或研究判断受试者依从性不好的； 基线期60天内，出于任何原因，参与其他临床试验或者服用其他研究药物； 已知对核苷酸/核苷类似物定过敏者； 已知对阿德福韦酯或/和拉米夫定耐药者； 基线访视前60天内曾献血或者失血大于400ml者。,62,

27、.,给药： *（试验药）：30mg/粒，口服，每天1粒 试验药模拟剂： *（对照药）：10mg/片，口服，每天1次 对照药模拟剂： A组：试验药+对照药模拟剂，口服， 每天一次； B组：对照药+试验药模拟剂，口服， 每天一次。,63,.,试验流程： 受试者在签署知情同意书，符合入组条件后被随机分配到两个治疗组。根据随机分配每个受试者将接受试验药或对照药的治疗。治疗后的第4，8，12，24，36、48、60、72、84及96周随访时将对受试者进行评估，详细内容见试验流程图。,64,.,主要疗效指标： 治疗48周和96周时，与基线相比，受试者HBV DNA下降的对数值； 组织学反应（适合于肝脏活检

28、检查受试者）：与基线相比，治疗*周后，Knodell纤维化分数未有恶化而坏死炎症得分至少减少2分的受试者百分比。,65,.,次要疗效指标： 第96周末，与基线相比，受试者HBV DNA下降的对数值； 第96周末，受试者HBV DNA对数值； 第96周末，受试者HBV DNA下降2个对数级，或HBV DNA低于检测下限 （荧光PCR方法检测）的发生率； 第96周末，血清ALT复常的受试者的百分比； 第96周每个治疗组中HBV DNA低于检测下限（500拷贝/毫升）和ALT复常的受试者比例(联合终点)； 第96周HBeAg消失的受试者比例； 第96周HBeAg血清转换（可检测到的HBeAb）的比例

29、； 第96周血清HBV DNA低于检测下限（500拷贝/毫升）且HBeAg阴性的受试者比例； ,66,.,安全性评价指标： 不良事件，生命体征和临床实验室指标 不良事件（Adverse Event, AE），病人或临床试验受试者接受一种药品 后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 药品不良反应 (adverse drug reaction, ADR)是在按规定剂量正常应用药品 的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。,67,.,、期试验的一般流程-试验开始前,申办方必须获得SFDA的临床批件 在原来申报临床批件时的研究者手册基础上，重新修订，把国内外相关研究以及

30、前期的临床研究（如期研究资料）添加至研究者手册中，并更换版本号 选择主要研究者：挑选主要研究机构、主要研究者和统计机构（人员），起草试验方案,68,.,、期试验的一般流程-试验开始前,选择合作研究者：挑选合作研究机构和各中心主要研究者，召开方案讨论会，起草的方案需得到申办方的认可。参与的各方需要方案上签字表示同意该版本方案。根据起草的试验方案制订知情同意书、CRF、原始病历、各种记录表格等 伦理审查：起草的方案向伦理委员会申报审查,69,.,、期试验的一般流程-试验开始前,准备试验用药品、材料等：申办方按批准的试验方案准备试验药物和各种材料、文件、试验用品等，统计人员产生随机表，设盲（如需要）

31、 数据管理方案 培训监查队伍，并进行人员分工 签署合同：申办方与各研究机构签署临床试验委托合同,70,.,、期试验的一般流程-试验开始前,分发试验用药品、材料等：申办方向各研究中心提交试验药物和各种材料、文件、试验用品等，试验药物必须按标准检验合格 研究人员培训：各研究中心确定合格的研究成员和人员分工，培训试验方案,71,.,、期试验的一般流程-试验开始前,研究设施准备：各研究中心根据试验要求准备各种试验硬件条件，包括必要的医疗设备、急救药品、试验药物储存设施等 方案等备案：申办方将试验方案等材料向国家食品药品监督管理局、注册申请单位和临床试验机构所在地的省食品药品监督管理局备案 保险购买：如

32、有可能，申办方可为受试者和研究机构、研究者购买药物临床试验保险,72,.,、期试验的一般流程-试验进行中,筛选受试者：根据试验方案受试者入选标准，医生意向筛选受试者 知情同意：向意向受试者进行知情同意，并签署知情同意书 按入选标准、排除标准对受试者进一步筛选，符合条件者随机化、入组 按试验方案干预、随访,73,.,、期试验的一般流程-试验进行中,申办方应与临床试验各机构保持密切联系，掌握试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，高度关注药物临床试验过程的安全性事件，及时分析试验的风险 监查员应及时监查试验质量，解决试验过程中的问题，做好数据核对,74,.,、期试验的一般流程-试验进行中,临

33、床试验过程中申办方应随时提供有关临床试验新的信息资料 临床试验过程中申报中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批或备案 试验过程中知情同意书如进行了较大修改，如增加了安全性信息，对已进行试验的受试者需重新知情同意并签署知情同意书 试验过程中受试者发生不良事件时，研究者应及时处理和记录，对于治疗后出现有临床意义异常的实验室检查时，应继续随访至正常或稳定,75,.,、期试验的一般流程-试验进行中,发生严重不良事件时，研究者应最大限度的保证受试者安全，并在规定时间内报告国家和省食品药品监督管理局、卫生行政部门、申办方和伦理委员会 重要医学事件的处理 试验过程中接受各合理的质量控制（数据核实、数据溯源、规范记录等）,76,.,、期试验的一般流程-试验结束后,试验进度和试验结束向伦理汇报 各中心将剩余的试验药物退回申办方或在申办方的授权