第十五章 细胞信号转导 (左.ppt

1、第四节第二信使将携带存在于细胞球内的这些个信号的分子称为第二信使(second messenger )。 这些个通常是一些小分子，一些是疏水性物质，也有存在于膜上的无机络离子(Ca2等)，也有核苷酸类，也有像NO这样的气体分子。 另一方面，环核苷酸是最初发现的信使分子，两种环核苷酸是细胞球细胞信号的第二信使，即环腺嘌呤核苷酸(cAMP )和环计程仪氨基酸(cGMP )。 (1)cAMP是一种具有激活作用的第二信使腺嘌呤核苷酸环化酶催化剂(adenylate cyclase，AC )是胞质膜上的g蛋白效果蛋白之一，一直认为是camp信令系统的重要酶催化剂。 基于AC催化剂ATP分解的cAMP作为

2、第二信使调节细胞球的新陈代谢。 在一些类型的细胞球中，AC活性的正负调节有效地控制了细胞球内cAMP的水平。 (二) cGMP是具有抑制作用的第二信使鸟苷环化酶催化剂(guanylate cyclase，GC )在与AC类似的形式分解GTP产生cGMP的第二信使，后者是在细胞信号系统内另一个早确认的。 与AC不同，GC有两种存在形式，一种是胞质膜耦合性，另一种是可溶性的，能调节细胞球中cGMP含量。 膜耦合性的GC是前述的膜蛋白鸟苷环化酶催化剂接纳体，细胞表面的结构域起到接纳体的作用，与以神经肽为主要信使发生反应。 该跨膜蛋白具有向细胞质侧的结构域分解GTP，并变成cGMP的活性。 神经肽与G

3、C的接纳体位点结合，诱发该蛋白的构象变化，激活GC的酶活力位点，表达酶活力。 由两种不同的GC催化的cGMP进一步作用于细胞球内的蛋白质分子，但不同的细胞球作用基质不同。 在视网膜光感受器上的cGMP直接作用于络离子通道的其他细胞球中，cGMP与cAMP同样被激活的是酪氨酸蛋白激酶，因此被称为cGMP依赖性酪氨酸蛋白激酶(cGMP-dependent protein kinase，PKG )，后者进一步磷酸化特殊的酶催化剂蛋白。 二、甘油磷脂是第二信使的重要来源，甘油磷脂(phosphoglyceride )又称磷酸甘油酯，其母体结构是磷酸(phosphatidic acid，PA )，是一分

4、子甘油、二分子脂肪酸和一分子磷酸酯类化合物结合而成的化合物。 不仅参与了胞质膜的主要成分，还参与了多种细胞球的细胞信号。 目前认为以下3种膜脂是细胞球细胞信号通路中第二信使的主要来源：磷脂酰肌醇； 胆碱磷酸； 鞘磷脂复合物。 (1)一系列酶促反应催化脂质第二信使的磷酸脂肪酶、脂肪酶、磷酸酯酶等3种酶催化剂是催化脂质第二信使的重要酶催化剂，由此形成的第二信使是亲水的小分子、疏水的小分子，直接或间接地参与细胞信号过程。 1 )磷酸脂肪酶A2(PLA2)催化磷酸脂肪酶分子上二位酰基化学基的水解作用酶催化剂，产生甘油磷脂和游离脂肪酸，后者为脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding prot

5、ein ) 结合进入细胞质的2 )磷酸脂肪酶C(PLC )作用于磷酸肌醇的磷酸化学基，与1，4，5 -磷酸肌醇(IP3 )形成膜结构上残留的甘油二酯油(DAG )的3 )磷酸脂肪酶D(PLD )作用于甘油磷脂的极性头部，并与结构上残留的磷脂复合物游离的胆碱上述3种酶催化剂作用于鞘磷脂复合物时，形成与鞘磷脂复合物结构相对应的第二信使分子。 2 -脂肪酶脂肪酶可以将磷酸化学基添加到DAG中形成磷酸，或者可以将磷脂酰肌醇进行磷酸化而形成多聚磷酸磷脂酰肌醇，如4、磷酸肌醇(PIP2)、3、4、5 -二磷酸肌醇3 -磷酸酶作用于磷脂复合物酸，脱磷酸，形成DAG。(二) PKC、Ca2等是脂第二信使的营销

6、对象脂第二信使分子形成后作用于其下游的营销对象分子， 一般来说，膜上残留的第二信使分子含有能通过PKC进一步诱发细胞球大姨妈效果的三种IP3等分子可通过特定的反应历程使Ca2从细胞球的Ca2面包车释放到细胞质中的血小板激活因子(PAF )、溶血磷脂酸(LPA )、 水溶性第二信使如花生酸离开细胞球，与靶胞质膜上的g蛋白结合开始细胞信号。 (一)细胞球内的Ca2作为总体调控的细胞球内第二信使参与了突触传递、受精、分泌细胞、肌肉收缩和细胞质分裂等细胞球内的细胞信号过程，Ca2作为第二信使，并具有真核细胞特有的特性。 表中以Ca2为第二信使的各种刺激因子，Ca2在细胞质中的浓度变化可局部、整体或沿细

7、胞球以“波”的形式流动。 但是，Ca2作为第二信使只在局部发挥特定的作用。 (二)从细胞质到Ca2横纹肌细胞球中的肌浆网(肌细胞球特有的内质网)膜含有丰富的SERCA Ca-ATP酶催化剂(SERCA Ca-ATPase pump )、安然型接纳体Ca2通道(ryanodine receptor Ca2 channel )。 1在胞质膜上和内质网膜上依赖于ATP的Ca2泵依赖于ATP的Ca2泵可将细胞质中的Ca2泵到细胞球外或内质网，可分解分子并按每个ATP泵Ca2，如果静止细胞球细胞球细胞质中的Ca2浓度超过0.1m，则Ca2可激活Ca2泵已知3个基因以可变回形针查询密码至少5个依赖ATP的

8、Ca2泵分子。 2Ca2结合蛋白质在内质网的管腔中具有Ca2结合蛋白质，但由于蛋白质与Ca2结合的亲和力低，容易实现Ca2与游离Ca2结合的快速转换。 钙元素蛋白(calsequestrin )是肌网主要的Ca2结合蛋白质非肌细胞球中钙元素网蛋白(calreticulin )既是主要的Ca2结合蛋白质，又是分子钟点工调色剂，参与内质网蛋白质折叠日式榻榻米。 (3)电压控制性Ca2通道和受体型Ca2通道与Ca2的开路电压控制性Ca2通道和受体型Ca2通道相关，可以向细胞质中输送Ca2。 (四) Ca2营销对象多方位的Ca2营销对象的多样性显示出Ca2作为第二信使发挥作用的广泛性和复杂性。 Ca2

9、消息的细胞球效应取决于其作用的营销对象，并且还取决于平行信号路径的效应。 四、NO以自由基的形式参与细胞信号，小分子瓦斯气体一氧化氮(nitric oxide，NO )以自由基的形式(NO )提供细胞球独特的信号通路，它可以迅速通过胞质膜，实现细胞球与细胞球之间的分散。 NO不仅仅是化学物质，在体内，NO容易与O2反应形成络离子形式，因此NO是NO可变的氧化还原状态的总称，含有NO和NO等离子态。 氧化氮裂合酶(nitric oxide synthase，NOS )由L-精氨酸和分子氧分解合成鸟嘌呤和NO。 人体NOS有3种同工酶： NOS1、NOS2、NOS3、NOS1(neuronal N

10、OS，nNOS )和NOS3(endothelial NOS，eNOS )是结构表达，而NOS2是诱导型NOS(inducible NOS，iNOS ) Ca2 -CaM和磷酸化调节NOS的活性。 低浓度NO的主要营销对象为可溶性GC，NO与GC血红素化学基中的铁元素可逆结合，并从三种激活GC的不同来源NO中，根据局部大姨妈需要调节血流和血压，并在运动过程中反复释放刺激骨骼肌收缩的Ca2，使Ca2与CaM结合NOS生成NO，NO扩散骨骼肌，进入包围血管壁的平滑肌细胞，激活GC生成cGMP，扩张血管，增加局部血液(营养和O2 )供给。第五节信号整合、细胞球内细胞信号过程由前后相连的生化反应组成，

11、前一反应的产物作为下一反应的底物或启动子，通过一系列蛋白质与蛋白质的相互作用，可以从细胞球内的信号分子向另一分子传递信息，各信号分子代谢酶催化剂被激活(一)蛋白质磷酸化和去磷酸化是细胞信号分子活化的共同机制蛋白质磷酸化和去磷酸化，是大多数细胞信号分子可逆活化的共同机制。 (二)细胞信号过程中各反应相关的级联反应反应细胞球内蛋白质的磷酸化和去磷酸化引起级联反应反应，即催化某一阶段反应的蛋白质被上一阶段反应产物所激活或抑制。 (3)细胞信号通路具有通用性和专一性细胞信号通路的通用性，意味着相同的细胞信号通路作用于细胞球的多种功能效应，如cAMP通路不仅细胞球外信号对细胞球的成长、分化有效，还作用于

12、调节物质代谢、释放神经递质等，信号通路呈保守、经济的特征(四)细胞球内细胞信号路径可以相互交叉。 由于细胞信号涉及的分子大多具有复杂的同分异构体和同工酶，因此对上游激活条件的要求各不相同，其下游底物分子的识别也有差异，因此整个细胞信号通路可以相互交叉影响，形成复杂的信号网络。 实际上，当每个接纳体被激活后，会产生许多第二信使，而不同类型的接纳体也可以刺激或抑制出现诸如Ca2、DAG、IP3等的同类型的第二信使。 二、嗅感受器通过对嗅觉的感觉，嗅觉系统是非常敏感的感觉系统，不仅可以识别兆级浓度的分子，而且可以从10000种不同分子中识别其中之一。 多数分子量小于1000的挥发性有机化合物可感知一

13、定的“嗅味”，易挥发的嗅分子通过呼吸，被鼻粘膜表面的黏液吸收，扩散至嗅感受器纤毛，嗅分子与纤毛表面的特异性接纳体结合，启动细胞信号途径。 在这一过程中，嗅分子与纤毛表面特异接纳体结合，包括诱发接纳体构象变化(活化接纳体)的步骤在内的活化接纳体与g蛋白结合，Golf和g分离。 在云同步中，Golf亚单位与鸟苷酸的亲和力变化，与GDP的亲和力降低，与GTP的亲和力增加，因此Golf亚单位与GTP结合的各分子的GTP- Golf激活AC生成cAMP的cAMP结合相关的络离子通道而开放， 解除胞质膜极化的膜去极化打开电压控制性络离子通道，触发器动作电位，沿轴传递给嗅球的感觉神经元。三、光感受器通过对视

14、网膜光的感觉，人类视网膜有两种光感受器，视轴细胞球和视锥细胞球，它们是视觉刺激的主要接收者。 视紫质是被光活化的g蛋白偶联接纳体，位于形成维甲酸细胞球外侧部分的无数扁平膜盘。 与视紫质结合的g蛋白三聚体一般被称为transducin(Gt )，仅在维甲酸细胞球中被发现。 四、肾上腺激素信号参与细胞球的代谢调节，与肾上腺激素肾上腺髓质分泌细胞的荷尔蒙激素肾上腺激素和少量正肾上腺素。 去甲肾上腺素主要从交感神经末端分泌细胞。 肾上腺激素调节糖代谢，促进糖原和肌红蛋白的分解，增加血糖和血液中乳酸含量。 去甲肾上腺素也有同样的作用，但作用较弱。 肾上腺激素介导的细胞信号通路基本途径是肾上腺激素与肾上腺

15、素能受体结合，诱导接纳体形成活性构象的活化接纳体与g蛋白结合，Gs和g分离。在云同步中，由于Gs亚单位与鸟苷酸的亲和力变化，与GDP的亲和力降低，与GTP的亲和力增加，因此Gs亚单位与GTP结合的Gs与AC结合活化，后者分解ATP，形成cAMP的cAMP将酪氨酸蛋白激酶A(PKA )活化。 五、一些信号通路直接影响基因的表达，许多细胞球外信号影响细胞球内基因的表达。 这包括三个基本路径。 核接纳体通路活性细胞质中激酶通路可直接活化细胞质中转录因子通路，而6，g蛋白偶联接纳体可通过多效途径，(1)活化g蛋白偶联接纳体或抑制腺嘌呤核苷酸环化酶催化剂；(2)控制g蛋白偶联受体络离子通路；(3) g蛋

16、白偶联接纳体激活蛋白激酶c，1PKC的激活引起定位于膜上的Tubby转录因子的释放(四) g蛋白偶联接纳体激活基因转录，2CREB与cAMP信号分子结合转录，而细胞信号异常是疾病发生的重要因素(一) 如胰岛素的产生减少，体内产生抗胰岛素抗体、胰岛素拮抗因子等，可导致胰岛素相对或绝对不足，可引起高血糖的防治方法，是弥补信息分子(胰岛素)不足，或设计相应的药物封闭抗胰岛素或胰岛素拮抗因子的效果。 第五节细胞信号和医学，(二)接纳体异常是许多疾病的原因接纳体异常是接纳体数量、结构或调节功能的变化，不能准确地介导信息分子信号的病理过程； 原发性接纳体细胞信号异常，如家族性肾性尿崩症是由于ADH接纳体突

17、变型基因引起的ADH接纳体合成的减少和结构异常，ADH对肾小管和集合管上皮细胞球的刺激作用减弱、上皮胞质膜对ADH的反应性降低、水的再吸收降低，从而引起尿崩症。 继发接纳体异常是配体含量、pH、磷脂复合物环境及细胞球合成和分解蛋白等的变化引起接纳体数和亲和力的继发变化。 重症肌无力(myadsthenia gravis )是一种神经肌肉疾病，患者体内可抗体抗胆碱能系统接纳体，抗体结合胆碱能系统接纳体，促进胆碱能系统接纳体分解，显着减少患者体内受体数量，阻碍乙酰胆碱受体的信号转导过程，出现重症肌无力。 (3)g蛋白异常引起的假性甲状腺功能减退症(PHP )是靶器官对甲状腺激素(PTH )反应性降低引起的遗传性疾病。 PTH接纳体与Gs结合。 PHP1A型的发病机制为对Gs等位基因进行查询密码的单一基因变异，患者Gs mRNA较正常人下降50%，PTH接纳体与腺嘌呤核苷酸环化酶催化剂(AC )的细胞信号解除偶联。 (四)与酪氨酸蛋白激酶功能异常和肿瘤发生有关的磷脂星空卫视是肿瘤助促进剂，由于其分子结构类似于DAG，在细胞球内取代DAG与PKC结合激活PKC。 不像DAG那样迅速分解