免疫抑制剂的药理与临床应用PPT教学课件.ppt

1、内容提纲，免疫抑制剂的历史常用免疫抑制剂的分类免疫抑制剂的反应历程和临床应用免疫抑制剂的策略原则，1，免疫抑制剂的发展历史，1960年环磷酰胺，硫唑嘌呤，荷尔蒙激素1970年抗t细胞球抗体1980年环孢菌素a OKT3和其他单克隆抗体1990年安慰剂， 霉酚酸酯类化合物、西罗米特、左氟米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、抗IFN单克隆抗体2000年FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、次生非生物制剂1. Immunophilin键类a ) calcin TOR阻化剂：雷帕霉素及类似药物2 .抑制细胞分裂/核酸代谢的a )非选择细胞球毒药： Aza，CTX b )淋巴细胞选择性： MM

2、F，Mizoribine，leflunomide 3.自然物质：皮质激素类，三元醇虫草提取物： FTY 720,3、3、3、ATG b )小鼠单抗： Anti-CD3(OKT3)、Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA、Anti-ICAM c )人体化单抗anti-il-毒素类： il-2 tox 生物制剂，4，常用免疫抑制剂的分类，作用机制分类，细胞因子合成抑制剂： FK506，CsA细胞因子作用抑制剂：雷帕霉素，leflunomide DNA，RNA合成抑制剂： CTX，AZa，mna合成抑制剂5，常用免疫抑制剂的作用机制和临床应用，6 t淋巴细胞的细胞免疫响应，第一信号通路： t

3、细胞球接纳体/CD3复合物2 .第二信号通路：树突细胞表面CD86和CD80与t细胞表面CD28相结合。 细胞信号通路：钙元素神经钙元素蛋白通路MAPK通路酪氨酸蛋白激酶C-NKB通路3 .第三信号通路：三磷酸腺苷激活酶(PI-3K )通路和mTOR结构、细胞周期.7，8，烷基化试剂、盐酸拟南芥环磷酰胺、9，盐酸拟南芥(HN2 )，最早应用于临床的烷基化试剂细胞增殖周期的非特异性抑制剂是b细胞球增殖、分化抑制TH细胞球和TS细胞球的活性、10，盐酸拟南芥用法累积总量为1.52 mg/kg，即， 在保证静脉滴注顺畅后，注入该药，注入药后继续滴注液体，冲洗局部血管，11、骨髓抑制：白细胞和血小板减

4、少，严重时全血细胞减少。 由于胃肠反应大，比睡前用药要多，用药前用镇静、止呕药。 由于性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替代药。 拟南芥的副作用，12，环磷酰胺(CTX )、拟南芥和磷酰胺化学基结合诱导的细胞球毒烷基化试剂主要通过杀伤多种免疫细胞球可明显抑制机体免疫功能的NK细胞球功能，13，CTX用法、经典用法200 mg/次iv Qod或100150 mg/d，12次口服累积量达到68g后，停药冲击疗法0.81.0 g/次，对生理盐溶液250500 ml静脉滴注累积量150 mg/kg，14，CTX不良反应、可逆性骨髓抑制、白细胞减少反应中毒性肝炎， 可逆性转阿美娜酶升高抑制

5、性腺：对儿童患者作用明显的出血性膀胱炎长期肿瘤发生率升高，与用量呈正相关，15，硫唑嘌呤(Aza )。 咪唑立宾(mizoribine )、左帽(LEF )、16，硫唑嘌呤(Aza )、20世纪40年代Eliton和Hitchings合成，临床用于白血病的治疗。 1959年Schwarz和Damashek发现6巯基嘌呤能抑制皮肤迟发超敏化作用反应1960年Calne证实Aza能抑制犬移植肾移植排斥反应1963年Starzl结合Aza和荷尔蒙激素成为经典的肾移植免疫抑制方案，CSA会妨碍细胞球内嘌呤核苷酸的合成与代谢，并影响细胞球DNA与RNA的合成。 主要作用于有效的t细胞球和b细胞球的增殖期

6、，也作用于细胞球分化过程，可阻止IL-2的产生。硫唑嘌呤的作用机制、5 -磷酸核糖、PRPP、IMP、AMP、GMP、ATP、GTP、RNA、DNA 1 3 mg/(kgd )荷尔蒙激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 2 mg/(kgd )维持口服，疗效为传统的细胞球毒药物高狼疮性肾炎维持治疗： (kgd )、19、胃肠反应：恶心霉酚酸酯类化合物(MMF )，1896年Gosio从青霉培养液中证实1969年Mitsui和Suzuki具有潜在的免疫抑制活性1990年，Sollinger和Klupp分别用于尸体肾移植和肝移植1998年和2000年美国FDA批准了肾脏、肝脏和心脏移植排斥的防治，2

7、1，MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。 在经典合成路线中发挥重要作用，导致细胞球内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成。 淋巴细胞嘌呤合成依赖于经典的合成路线细胞球，在s期停止增殖，非淋巴细胞嘌呤代谢是通过修复途径进行的，MMF很少引起骨髓抑制、肝脏、肾毒性。22、23、免疫抑制作用：抑制t、b细胞球增殖和抑制抗体形成毒性t淋巴细胞增殖非免疫抑制作用：抗血管炎病变抗炎作用肾保护作用(抑制系膜细胞球、血管平滑肌细胞、胚胎成纤维细胞增殖)、24、MMF临床应用特别是其他细胞球毒药物无效的环路各型肾病并血管病变：紫癜性肾炎、 ANCA相关血管炎原发性血管球肾炎：疗效不确定

8、、25、mycophenolatemofetiltreatmentforiganephropathy : ameta-analysisgaosixua、bweipingtuadongfengjianca amj 293360362367，26，诱导期接触剂量1.02g/d，二次口服(空腹)体重50kg，接触剂量2.0 g/d体重50kg，接触剂量1.5g/d开始接触剂量半年，随后逐渐减量维持的口服平均生物利用度达到94%，吸收完整，个体差异小，监测血药浓度MMF用法、27、胃肠障碍：可缓和拉肚子、腹痛及呕吐、减量后骨髓抑制：白细胞减少、贫血、重症病例再障碍感染：细菌感染巨细胞病毒感染； 真菌感

9、染、28、MMF与Aza的异同、Aza MMF抑制嘌呤代谢和DNA的合成淋巴细胞核酸代谢抑制非选择性骨髓造血功能肝功能故障-感染副作用对Angiogenesis的影响VCAM、ICAM对影响血管炎的抑制作用、29、咪唑立宾(mizoribine ) 活性成分5 -磷酸咪唑立宾抑制肌苷酸黄素脱氢酶和鸟朊酸黄素脱氢酶的活性、抑制DNA和RNA的合成、同时选择性地抑制淋巴细胞合成。 30、咪唑立宾临床应用，肾移植： MMF的副作用如骨髓抑制后替代药狼疮肾炎的维持治疗类风关肾损害，IgA肾病：疗效不明确，31、来氟米特(LEF )，商品名爱若华，美国FDA是嘧啶合成的阻化剂，活性代谢产物A771726

10、经二氢乳浊液酸黄素脱氢酶抗细小病毒作用：抑制正丁酸激酶活性、抑制NF-B活性、调节树突细胞功能：巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多肿瘤细小病毒、抑制HIV细小病毒增殖、32、LEF临床应用、肾移植后多肿瘤细小病毒感染相关移植肾肾风湿性疾病：类风关33、LEF用法， 关于LEF治疗狼疮性肾炎的具体用量掌握，国外学者多改为100 mg/d，3 d后改为20 mg/d维持。 国人的适宜给药量相对较低，1mg/kg(60mg以下)，35d后变更为20 mg/d，维持半年左右，缓解期维持在1020 mg/d。 34、LEF不良反应、常见不良反应主要是血细胞减少，一时性肝损伤皮疹和高血压不常见的感染以带状疱

11、疹较多见，肺部感染的发生较少。 停药可以用自各儿缓解。 35、神经钙元素蛋白抑制剂、环孢菌素安慰剂、36、37、环孢菌素A(CsA )、商品名：新高地区明、塞斯大头针、田可、接触剂量：成人5mg/()小儿46 mg/(kgd )，从早上开始空腹和就寝前用果汁等非酒精饮料维持血药浓度的谷值，100200 ng/ml服用23个月后每月减量25，维持在最小有效接触剂量(通常2 mg/(kgd ) )，经修订给药半年以上不得突然中止的肾毒性：急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，可逆性损害长期应用常引起局部性肾小管萎缩和间质纤维化， 不可逆性损害高血压：约10名患者，GC抵抗型发生率高于GC依

12、赖型细小病毒感染：巨细胞病毒感染及其他：肝毒性、多毛的、震颤、牙龈增生和高钾元素血症即普乐可复、FK506(Tacrolimus )、 从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液提取的宏命令内酯类化合物FK506对细胞球的免疫抑制活性比CsA强100倍，肾毒性相对小的作用方式类似于环孢菌素，但可与细胞质内的fkbp 12 (也称immunophilin )结合，从而使Calcineurin 40、FK506、他克莫司口服生物利用率20%，空腹服用可获得高吸收比，因此空腹服用的他克莫司有效药物质量浓度在20g/L以下，但个体差异大，治疗应个体化的他克莫司可通过胎盘屏障进入乳汁，因此宫内孕和哺乳妇

13、女不适用。 41、FK506临床应用，肾移植区狼疮性肾炎：特别是模型联合MMF诱导治疗狼疮性肾炎，取得较好效果。狼疮性肾炎多靶免疫治疗，43，44，45， tacrolimuscombinedwithcorticosteroidsintreatmentofnephroticidiopathicmembranousnephropathy : amulticenterrandomizedcontrolle 夏玉丽，梅德，富明路，梅德，赵惠妮，梅德， Am J Med Sci 2010 339(3)、figure3. evolutionofproteinuriainbothgroups .46，FK

14、506不良反应，不良反应和接触剂量为肾毒性高血压、高尿酸血、 与高血糖、高钾元素血症、震颤、胃肠反应相关的对CsA FK IL2抑制作用CD4的脏器移植骤排对CD8的作用对IL10的作用副作用为：多毛的，对牙龈增生高血压、高脂血症肾毒性高血糖、神经系统TGF-1的作用TGF-1抑制TGF-1接纳体的提高为sirolimus )， 抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR )，抑制淋巴细胞对IL-2和其它生长因子的反应，阻断t细胞球爱沙尼亚克朗扩增，抑制这些个炎症细胞所致肾脏损伤。 (S6K、CDK、4EBP )抑制酪氨酸蛋白激酶磷酸化并抑制肿瘤。 阻碍血管内皮细胞生长因子对内皮细胞球刺激，摇滾乐血管再生，延缓肿瘤生长，49，雷帕霉素作用机制，环孢菌素a，他克莫司，雷帕霉素，50，最初为1mg/ml口服溶液制剂，可与水果汁一同