GCP解读及其在资格认定和复检-夏培元参考幻灯片

1、2020/7/23,1,GCP解读及其在试验机构资格认定和复检中的实践,夏培元 国家药物临床试验机构 第三军医大学西南医院,2020/7/23,2,一、GCP相关规定解读及其资格认定的主要准备工作内容 二、试验机构及其专业现场检查常见问题,2020/7/23,3,一、GCP相关规定解读及其资格认定的主要准备工作内容,2020/7/23,4,第一章总则第一四条 第二章试验前的准备与必要条件第五七条 第三章受试者的权益保障 第八十五条 第四章试验方案 第十六十八条 第五章研究者的职责 第十九三十一条 第六章申办者的职责 第三十二四十四条 第七章监查员的职责 第四十五四十七条 第八章记录与报告 第四

2、十八五十二条 第九章数据管理与统计分析 第五十三五十五条 第十章试验用药品的管理 第五十六六十条 第十一章质量保证 第六十一六十四条 第十二章多中心试验 第六十五六十七条 第十三章附则 第六十八条,药物临床试验质量管理规范 2003,9,1施行,2020/7/23,5,药物临床试验的定义 指任何以人体为对象（患者或健康志愿者）进行的药物研究 药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验 药物临床试验的目的 验证、揭示药物的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，药理作用及不良反应，以确定药物的疗效与安全性,GCP的目的和意义,2020/7/23,6,Guideline for Good Clinica

3、l Practice 药物临床试验质量管理规范 2003,9,1施行 第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全 第二条药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定。 第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。,2020/7/23,7,资格认定的一般意义,ICH-GCP中，医疗机构、CRO和独立的研究机构均可作为临床试验的实施主体 药物临床试验机构是具有中国特色的一个概念 减少申办者选择研究机构时的盲目性，督促临床研究机构改善临床研究的软硬件条件，降低受试者参加临床研究的风险,2020/7/23,8,在人体临床试验中贯彻

4、施行GCP 保障我国新药临床试验实施全过程的科学规范、数据和报告的真实可靠 最大限度的保护受试者的安全和权益 在国家层面促进并逐步形成规范的临床研究体系,资格认定和复检的目的和意义,2020/7/23,9,资格认定的内容和要求,试验机构 组织架构、办公室、伦理委员会 试验专业专业组构成、设施、制度及SOP 人员、设施、制度及SOP 是否较好地理解和掌握GCP知识和试验技术？ 是否满足GCP对开展试验的要求？,2020/7/23,10,试验机构1、办公室实际运行情况。制度及SOP是否能保证 对试验实施质量的管理。 质量管理体系2、伦理委员会实际运行情况 受试者权益、试验质量 试验专业 1、研究者

5、、设施、制度及SOP是否能保证试验 实施质量的要求2、已开展或完成的药物试验质量情况,资格复检的内容和要求,2020/7/23,11,机构资格认定办法(试行)第六条 规定申请资格认定的医疗机构应具备条件：（一）已取得医疗机构执业许可；（二）申请资格认定的专业应与医疗机构执业 许可诊疗科目一致；（三）具有与药物临床试验相适应的设备设施；（四）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗 技术能力；,资格认定的内容和要求,2020/7/23,12,（五）具有与承担药物临床试验相适应的床位数 和受试者人数；（六）具有承担药物临床试验的组织管理机构和 人员；（七）具有能够承担药物临床试验的研究人员并 经过药物临

6、床试验技术与法规的培训；（八）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；（九）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的 管理机制和措施。,资格认定的内容和要求,2020/7/23,13,药物临床试验质量管理规范 2003,9,1施行 第七条药物临床试验机构的设施与条件应满足 安全有效地进行临床试验的需要。 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。 第二十二条研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。,资格认定准备中的GCP要求,2020/7/23,14,机构资格认定准备中的GCP要求

7、,2020/7/23,15,机构资格认定准备中对机构管理的GCP要求,成立机构办公室、设置管理人员 配备必要的设施和设备 制订机构通用的管理制度和SOP 构建质量管理体系,根据药物临床试验质量管理规范 第七条,2020/7/23,16,机构资格认定准备,人员、资质和数量 1、主任、副主任、办公室主任和秘书 2、职责分工文件记录 3、构建质量管理体系 质量保证人员、SOP 机构办公室设施 1、办公室 2、试验药品储存 3、试验资料档案储存,机构办公室设施及其管理人员的设置和要求,2020/7/23,17,机构资格认定准备,制订机构通用的管理制度和SOP,1、办公室人员、设备、文件和财务管理制度

8、2、试验实施运行管理制度和SOP 项目接受、方案制定、启动会议. 3、试验药物管理制度和SOP 4、试验质量控制管理制度和SOP 三级质量管理、过程跟踪、伦理督查 5、研究者管理、试验知识和相关技术培训制度 和SOP 6、试验原始记录和数据的管理制度和SOP 7、.,2020/7/23,18,研究者（Investigator）定义,实施临床试验并对临床试验的质量 及受试者安全和权益的负责者 必须经过资格审查，具有临床试验的 专业特长、资格和能力,2020/7/23,19,研究者的资质和要求,药物临床试验质量管理规范第十九三十一条 负责临床试验的研究者应具备下列条件： 1、具有相应专业技术职务任

9、职和行医资格； 2、具有试验方案中所要求的专业知识和经验； 3、对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；4、熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；5、有权支配参与该项试验的人员和使用所需的设备。,机构资格认定准备,2020/7/23,20,药物临床试验质量管理规范第十九三十一条 应保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。 须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。,研究者的资质和要求,机构资格认定准备,2020/7/23,21,应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详

10、细情况，并取得知情同意书。 负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证在出现不良事件时得到适当的治疗。 有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。SAE报告,研究者的资质和要求,药物临床试验质量管理规范第十九三十一条,机构资格认定准备,2020/7/23,22,保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。 应接受申办者的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。 临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期。 中止一项临床试验，必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。,研究者的资质和要求,药物临床试验质量管理规范第

11、十九三十一条,机构资格认定准备,2020/7/23,23,监查（Monit） 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员检查和报告试验的进行情况和核实数据。 稽查（Audit） 由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符,机构资格认定准备,2020/7/23,24,视察（Inspection） 药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行,机构资格认定准备,2020/7/23,25,伦理委员会（Ethics

12、 Committee）定义,由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的 独立组织 职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护 委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响,药物临床试验质量管理规范附则,机构资格认定准备,2020/7/23,26,伦理委员会的重要性,药物临床试验质量管理规范第八条,受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施,机构资格认定准备,2020/7/23,27,伦理委员会的组成和要求,药物临床试验质量管理规范第九条,为确保临床试验中受试者的

13、权益，须成立独立的伦理委员会，并向SFDA备案 应有医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。,机构资格认定准备,2020/7/23,28,伦理委员会的职责,药物临床试验质量管理规范第十条,审议同意并签署批准试验方案，试验方可实施 审议批准在试验进行期间试验方案的任何修改 及时接受试验中发生严重不良事件报告并跟踪,机构资格认定准备,2020/7/23,29,伦理委员会的审查工作方式,药物临床试验质量管理规范第十一条,对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定 参与该临床试验的委员应当回避 可邀请非委员的专家出席会议，但不投票 伦

14、理委员会应建立工作程序 所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年,机构资格认定准备,2020/7/23,30,伦理委员会的审查内容,药物临床试验质量管理规范第十二条,研究者资格、经验、有无充分的时间，人员及设备条件 试验方案是否充分考虑了受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性； 受试者提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当； 受试者因参加临床试验而受到损害时，给予的治疗和/或保险措施； 对试验方案提出的修正意见是否可接受； 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。,机构资格认定准备,2020/7/23,31,伦理委员会的审查意见,

15、药物临床试验质量管理规范第十三条,接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名 伦理委员会的意见可以是：（一）同意；（二）作必要的修正后同意；（三）不同意；（四）终止或暂停已批准的试验。,机构资格认定准备,2020/7/23,32,知情同意书（Informed Consent Form）,每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 载明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等内容,机构资格认定准备,2020/7/23,33,知情同意（Informed Consent）,指向受试者告知

16、一项试验的知情同意书内容 受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,机构资格认定准备,2020/7/23,34,知情同意书应有的内容,药物临床试验质量管理规范第十四条,受试者自愿参加试验，有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响； 受试者参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时药监部门、伦委会或申办者按规定可以查阅； 试验目的、过程与期限、检查操作、可能被分配到试验的不同组别、预期的受益和风险； 应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，并在试验期间可随时了解与其有关的信息； 发生试验相关损害时，受试者可以获得治疗

17、和相应的补偿。,机构资格认定准备,2020/7/23,35,由研究者或其指定代表执行，充分和详细解释 受试者或其法定代理人、执行者在知情同意书上签字并注明日期 无行为能力的受试者，如参加试验符合其本身利益，经伦委会同意、应经其法定监护人同意、并签名及注明日期 儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出决定时，还必须征得其本人同意,知情同意的有关规定,药物临床试验质量管理规范第十四十五条,机构资格认定准备,2020/7/23,36,紧急情况下无法取得知情同意，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，试验方案等文件中应清楚说明接

18、受这些受试者的方法，事先取得伦委会同意 试验中发现涉及试验药物的重要新资料，则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意,知情同意的有关规定,药物临床试验质量管理规范第十四十五条,机构资格认定准备,2020/7/23,37,试验记录与报告,药物临床试验质量管理规范第四十八条,病历临床试验的原始文件 应完整保存 CRF中的数据来自原始文件并与原始文件一致 试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录，不得随意更改 确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间,机构资格认定准备,2020/7/23,38,试验记录与报告,药物临床试

19、验质量管理规范第四十九条,试验中各种实验室数据 必须注明所采用的计量单位 均应记录或将原始报告复印件粘贴在上 在正常范围内的数据也应具体记录 对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实,机构资格认定准备,2020/7/23,39,试验记录与报告,药物临床试验质量管理规范第五十条,CRF上不应出现受试者的姓名保护受试者隐私 研究者应按受试者的代码确认其身份并记录,病例报告表（Case Report Form，CRF） 按试验方案所规定设计的、用以记录每一名受试者在试验过程中数据的一种文件,机构资格认定准备,2020/7/23,40,临床试验总结报告内容应与试验方案要求一致 随机入组的实际病

20、例数，脱落和剔除的病例及其理由 不同组间的基线特征比较，以确定可比性 所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义 安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价 多中心试验疗效评价应考虑中心间的差异及其影响 对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系作出简要概述和讨论,试验记录与报告,药物临床试验质量管理规范第五十条,机构资格认定准备,2020/7/23,41,试验用药品的管理,药物临床试验质量管理规范第五十六六十条,临床试验用药品不得销售 申办者负责作适当的包装与标签，标明为临床试验专用 试验药品的使用记录应包括

21、数量、装运、递送、接受、分配、剩余药物的回收与销毁等信息,机构资格认定准备,2020/7/23,42,试验用药品的管理,药物临床试验质量管理规范第五十六六十条,使用由研究者负责 必须保证仅用于该试验受试者，不得转交任何非临床试验参加者，其剂量与用法应遵照试验方案 剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需由试验用药品须有专人管理，专人负责并记录在案,机构资格认定准备,2020/7/23,43,严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证试验的质量控制和质量保证系统的实施 所有观察结果和发现都应加以核实，保证数据完整、准确、真实、可靠,试验的质量保证,药物临床试验质量管理规范第六十一六十二条,机构

22、资格认定准备,2020/7/23,44,专业资格认定准备,专业组人员组成（和相关试验技术知识） 临床试验相关设施（资料及药品存贮？） 试验相关制度及其（特色和可操作性？） 质量保证体系 近年承担临床试验项目,2020/7/23,45,任务接受方案制订、批准人员培训试验开始过程检查试验结束总结、揭盲,药物临床试验运行过程及其管理,药物临床试验流程,2020/7/23,46,1. 新药 - 期临床试验任务 由机构办公室统一承接。 2. 机构办公室主任对申办者提供资料形式审查， 合格后报机构主任批准。 申办者必须获得SFDA同意进行 临床试验的批件。 申办者必须提供研究者手册。,新药临床试验任务的接

23、受,临床试验主要环节,2020/7/23,47,3. 机构主任或办公室主任与专业组长联系协调， 由专业组长确定项目负责人和项目联系人4. 作为负责单位，项目负责人应协助申办者制定 试验方案、知情同意书等相关文件,新药临床试验任务的接受,临床试验主要环节,2020/7/23,48,1. 多中心方案确定和实施协调会 机构办公室和专业组共同派出项目负责人 和实施、指导试验的主治医师或主管药师 以上代表参加。 向申办者提供研究者名单和履历。 讨论确定试验方案、知情同意书和CRF， 各中心主要研究者签字。 确定监察员,新药临床试验方案制订和批准,临床试验主要环节,2020/7/23,49,2. 多中心方

24、案等文件的批准 申办者向研究负责单位伦理委员会提交相关 文件，取得书面同意批件。 机构主任和专业组长与申办者讨论项目实施 合同，由机构主任与申办者签订合同。 合同费用应包括医院管理费、试验观察费、 受试者与本次试验有关各项检查费、补偿费 及劳务费等。,新药临床试验方案制订和批准,临床试验主要环节,2020/7/23,50,1. 申办者向各中心提供本次试验的伦理委员会 批件(复印件)、试验有关的全部文件：包括 SFDA批件、研究者手册、受试者随机数字表、 药品编码、和病例报告表（CRF）等。 2.申办者提供试验药物（标准品、对照药物或 安慰剂）及其检验合格证书。,相关文件和试验药物提供,临床试验

25、主要环节,2020/7/23,51,3. 试验用药物应按试验方案的需要（如盲法） 进行包装，标明临床试验专用。 4. 试验药物均由机构办公室统一签收。 实行专人、专柜、专帐保管。 5. 临床试验批件、合同、试验药物的质检报告 由机构资料室保存。6. 机构办公室通知专业组项目负责人领取试验 文件和试验用药品。,相关文件和试验药物提供,临床试验主要环节,2020/7/23,52,1. SOP的修订和补充。 2. 项目负责人与监查员进行GCP、研究者手册、 试验方案流程、CRF填写、试验所涉及SOP 的培训， 作好记录。 3. 培训对象：研究者、药物管理员、资料管理员 和所有参与者。,试验人员培训,

26、临床试验主要环节,2020/7/23,53,1. 研究者应严格按方案及时开展试验研究。2. 按方案规定的标准和SOP筛查入选病例（随机、盲法、开放）3. 按SOP进行知情同意，取得书面签署同意。,试验开始,临床试验主要环节,2020/7/23,54,1. 按流程图进行试验和各项检查，填写 CRF。 采取措施保证依从性。 2. 原始记录必须完整、准确，原始资料应妥善 保管，医嘱和病程录。 3. 每份病例观察表应有研究者签名，主研人 按SOP规定进行审核签字。,试验实施,临床试验主要环节,2020/7/23,55,4. 若记录内容必须更正时，必须保留原记录， 在其下方划道、其旁注明更正内容，并签名

27、 和注明日期。严禁涂盖原记录内容。 5. 试验过程中发现临床试验方案或病例观察表 有误，按SOP规定处理。,试验实施,临床试验主要环节,2020/7/23,56,6. 对试验方案、CRF、知情同意书有任何新的 修改补充时，应报伦理委会审批，并获同意7. 研究者如有变动，需由专业组长调 整资历 与经验相当人员，并将调整向机构办公室、 组长单位和申办者报告。,试验实施,临床试验主要环节,2020/7/23,57,1. 按SOP与监查员保持密切联系，做好数据核对 和监察记录。监察记录应有接待者和监查员的 签名及其日期。2. 组长单位主要研究者应与各中心保持经常联系， 掌握临床试验进度和进展情况，协助

28、解决试验 中各种问题。,实施过程检查,临床试验主要环节,2020/7/23,58,3. 试验用药物须保证仅用于该试验的受试者， 剂量和用法严格遵照方案并记录在案。 4. 药物管理员按药物编号或随机号发放药物， 作好领用和回收记录。 5. 资料管理员应按患者入组先后发放CRF， 并于随访点提醒研究者及时填写，核查CRF 和相关记录的填写。,实施过程检查,临床试验主要环节,2020/7/23,59,6. 研究者对试验中发生的严重不良事件，无论 是否与受试药物有关，应立即对受试者采取 必要的适当治疗措施，并记录在案。同时报告 药品监督管理部门、申办者和基地，报告应 签名并注明日期。 7. 临床试验进

29、程中，申办者应随时提供有关试验 新的信息，研究者应及时通报有关参加人员。,实施过程检查,临床试验主要环节,2020/7/23,60,8. 机构办公室主任负责项目实施的协调和进度 检查，并做好记录。9. 周期较长的项目，负责单位会同申办者按期 召开中期、后期的试验协作会议。 讨论并解决试验中存在的问题，掌握 试验进度，保证试验按期完成。,实施过程检查,临床试验主要环节,2020/7/23,61,1. 项目负责人收齐所有资料，全面复核病例 报告表，查对病例报告表的数据与病历记录 的一致性。2. 主要研究者认真核查已完成的病例观察表 及各项数据是否记录完整、准确并签字。3. 剩余药物交回机构办公室，

30、退回申办者。,试验结束,临床试验主要环节,2020/7/23,62,4. 申办单位派人验收CRF及复核原始记录， 核查是否符合试验方案规定。 5. 生物医学统计专家录入每份病例报告数据， 再次审核CRF，锁定。6. 按试验方案规定进行统计分析。7. 盲法试验按规定程序破盲。,试验结束,临床试验主要环节,2020/7/23,63,8. 各中心应做好各自的总结并写出临床试验报 9. 负责单位召集各中心讨论总结报告，并进行 修改补充。10. 总结报告应对受试药品疗效和安全性作出评价； 对不良事件及严重不良反应作出评估和说明。11. 二次揭盲。,试验结束,临床试验主要环节,2020/7/23,64,1

31、2. 临床总结报告一式两份送交机构审查。 13. CRF及所有记录和资料按规定移交机构 办公室一份。14. 所有资料齐备后，机构主任审查临床总结 报告合格后加盖机构公章。 一份交机构资料室，一份交申办者。15. 要求申办单位提供审评通过的生产批件 复印件及上市后药品样品。,试验结束,临床试验主要环节,2020/7/23,65,二、试验机构及其专业现场检查 常见问题,2020/7/23,66,试验机构,办公室部分或完全不能运行（人员、软硬件） 伦理委员会组成欠合理，缺乏必要的设施和人员 知识和试验技术理解不全面、掌握欠佳 制度和未涵盖试验重要环节 相关记录不完整,现场检查常见问题,2020/7/

32、23,67,试验专业,专业组分工不明确，职责不清楚 专业负责人或研究团队大多数人员对GCP的理解不到位 对临床试验技术缺乏必要的了解,现场检查常见问题,2020/7/23,68,制度及其 简单抄袭或错误较多 缺乏专业特色 相关人员对应遵循的内容不清楚,试验专业,现场检查常见问题,2020/7/23,69,应急措施及风险意识: 抢救预案不完整：人员、通讯、时间等要求 研究人员不了解抢救预案内容，风险意识淡薄 试验伦理学要求和规定不清楚,试验专业,现场检查常见问题,2020/7/23,70,项目归档资料 制度及其更新 研究者履历及培训 试验方案制定 伦理审查和知情同意 方案执行和试验记录 AE和SAE的记录与报告 试验药物的管理 总结报告,资格复检要点,2020/7/23,71,记录与报告： 资料未及时归档或归档资料不完成 方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后、无申办者或研究单位签章 伦理委员会审查为“作必要修正后同意”，但缺少最终“同意”的批件 研究过程中发生方案或知情同意书的