药理学第2版38抗菌药

1、第38章 抗菌药物概述,抗微生物药 （antimicrobial drugs） 用于治疗病原微生物感染性疾病的药物 能抑制和杀灭病原微生物 对人体细胞没有损害 主要有抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药,药物对所有病原体(病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞)所致疾病进行预防和治疗。 化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系,化学治疗（chemotherapy，简称化疗）,抗微生物药物 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药,抗菌药物,病原菌,抗菌作用,耐药性,抗 病 能 力,不良反应,体内过程,机 体,致 病,化疗药物发展简史,古希腊人用雄蕨（male fern）作为肠道驱

2、虫药 古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病 我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载 16世纪水银被用于治疗梅毒 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.,化疗药物发展简史,1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用 1929 Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用 1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”,常用术语,抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌

3、范围窄 广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范围广 临床选药基础,抑菌药（bacteriostatic drugs）抑制病原菌生长繁殖无杀灭作用,杀菌药（bactericidal drugs）不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用,抗菌药物抑制和杀灭细菌的能力 最低抑菌浓度（MIC） 在体外培养细菌1824 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度（MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度,化疗指数：评价化学治疗药物有效性与安全性的指标 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED

4、50 或 LD5/ED95,意义：是评价化疗药安全性的指标； 化疗指数越大，用药越安全； 但化疗指数越大并非绝对安全。,抗生素后效应 （postantibiotic effect，PAE）,指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应,首次接触效应 （first expose effect）,抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度解除或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会在起作用。 氨基苷类,防突变浓度（MPC） ：当1010 CFU（菌落形成单位）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂

5、平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。故MPC是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。 MPC即是药物突变菌株的MIC。,突变选择窗（MSW）：就是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围。MSW理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于MIC时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产

6、生耐药。只有当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。,第二节 抗菌药物作用机制,影响细胞壁合成 青霉素 头孢菌素 影响胞浆膜通透性 多粘菌素类 抑制细菌蛋白质合成 四环素 氨基糖苷类 影响核酸代谢 利福平 喹诺酮类 影响叶酸代谢 磺胺类,抗菌药作用机制,抗菌药作用机制,细菌细胞壁的主要成分: 糖类、蛋白质、类脂质 G+：壁质（多糖肽） 50%-80% 胞内20-25个大气压的渗透压 G-：黏肽层较薄，多糖肽仅占1%-10%，类脂质较多，占60%以上。胞浆渗透压低 外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障,一.抑制细菌细胞壁合成,P

7、epti- Doglycan Layers,细胞膜,细 胞 壁,外膜,磷脂,黏肽,干扰细菌细胞壁合成,青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用 作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,A 作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物 磷霉素、环丝氨酸 B 作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物 万古霉素、杆菌肽 C 作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物 -内酰胺类,二.影响胞浆膜通透性,多肽类抗生素含有多个阳离子极性基团，阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损. 胞浆膜受损后，通透性增加，菌体内

8、氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖等内容物外漏，导致细胞死亡 多粘菌素类、多烯类抗真菌药,三.抑制蛋白质合成,作用于30S亚基 四环素类、氨基糖苷类 作用于50S亚基结合，阻止肽链形成和延长 氯霉素、林可霉素和红霉素,抑制核酸合成 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻碍mRNA的合成。 利福平：抑制DNA依赖RNA聚合酶，阻碍细菌DNA复制。,四.影响核酸代谢,谷氨酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 磺胺, 甲氧苄啶,五.影响叶酸代谢,第三节 细菌耐药性,耐药性：又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的 现象。 种类：固有耐药性（

9、天然耐药性） 获得性耐药性 细菌固有耐药性的特点： 是由细菌染色体基因决定。代代相传。不会改变 细菌获得性耐药特点： 不再接触抗生素可消失 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,耐药性产生机制： 1.产生灭活抗菌药物的酶 2.抗菌药物作用靶位改变 3.改变细菌外膜通透性 4.影响主动流出系统,耐药机制一 产生灭活酶,水解酶,如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,耐药机制二 改变靶位结构,改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌RNA多聚酶的-亚基结

10、构改变造成的耐药。 增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与 -内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,耐药机制三 降低外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性,如：细菌对-内酰胺类、喹诺酮的耐药,耐药机制四 影响主动流出系统,特点： （1）主动泵出：需能量 （2）非特异性 （3）产生多重耐药,（4）泵出系统由转运子，外膜蛋白和附加蛋白组成 （5）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素,流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。,（四）耐药基

11、因的转移方式,突变（mutation） 转导（transduction） 转化（transformation） 接合（conjugation）,突变（mutation）,发生在以前敏感的细胞 发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合 发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达,转导（transduction）,转导由噬菌体完成 噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代,转化（transformation）,细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做

12、转化。,接合（conjugation）,细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程 必要时联合用药 有计划的轮换供药 开发新的抗菌药,第四节抗菌药物应用原则,1.明确诊断：临床诊断、病原诊断,2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学 和不良反应,3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态,4.防止滥用：,1）杜绝不必要用药：如病毒感染,2）避免局部用药,抗菌药的预防性应用,1)肠术后 2)闭塞性脉管炎截肢术或外伤-气性坏疽 3)流脑,结核,疟疾或破伤风 4)风湿青霉素 5)风心病,先心病者拔牙,抗菌药物的联合应用,目的,提高疗效,降低毒副反应,延缓抗药性,适应症,病原菌未明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染 长期用药细菌有可能产生耐药,剂量要适当，疗程应足够,慎用新药,贵药,发热原因不明者不用,防止抗菌药物的不合理应用,避免皮肤粘膜等局部应用,病毒感染不用,抗菌药物的联合应用 联合用药结果： 无关：联合应用较强的单一药物作用 相加：联合应用=各药作用之和 增强：联合应用各药作用之和 拮抗：联合应用无效或疗效减弱,如何正确地联合用药 繁殖期杀菌药：青霉素类、头