药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放.ppt

1、药物溶出和释放，药物溶液形成理论，牙齿章节的内容摘要，1，2，3，药用溶剂的种类和性质，药物的溶解性和溶出速度，药物溶液的性质和测定方法，内容摘要，药物溶液的形成是准备液体制剂的基础，特别是用于药用溶剂的非注射用药物的可溶性是决定溶剂是否形成的第一个条件。因此，牙齿章节讨论了药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、可用性方法、测定方法等。药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。第一节药用溶剂的种类和性质，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，用作溶液状态的制剂包括：1.注射剂2。内衣包括合剂、芳香制剂、瞬时剂、溶剂、酊剂等。3.外用是洗涤剂

2、、搽剂、灌肠剂、漱口水、耳液、鼻液等。聚合物溶液。一，药用溶剂的种类，(1)水是常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂需要制成注射水、纯化水、制药水使用。(b)郑智薰水溶剂醇和多元醇；醚；醚。酰胺类酯类植物油亚砜类。1 .酒精：乙醇、丙烷二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苄基醇等。这种溶剂大部分可以和水混合。2.二氧嘧啶烷环类：甲醛收缩甘油，4-甲基-1，3二氧嘧啶环，5-羟基-1，3二氧嘧啶环烷环等可与水、乙醇、酯混合。3.乙醚类：与水混合，例如4氢糠醛多乙二醇醚、二乙二醇二甲醚，乙醇和甘油溶解。4 .酰胺：二甲基甲酰胺、二甲基

3、乙酰胺、正-(羟乙基)牛奶酰胺、N、N-二乙基牛奶酰胺、N、N-二乙基吡啶酰胺等水混合，易于溶于乙醇。5.酯：例如，三醋酸甘油酯、乳酸酯、乳酸酯、乙酰丙酸氨基甲酸酯、苯甲酸酯、肉豆蔻酸异丙基酯等。6.植物油：豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等油性制剂和乳剂的油相。亚砜：可与二甲基亚砜、水、乙醇混合。第二，药用溶剂的性质，溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小经常用传记常数和溶解度参数的大小来测量。(a)介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示溶液中分离相反电荷的能力，反映了溶剂分子的极性大小。通过电容测量仪测量溶剂的电容值C，得出传记常数。=C/C0传记

4、常数较大溶剂的极性大，传记常数较小的极性小。C0电容器真空时的电容值经常被用介质测量的电容值代替，一般空气的介电常数接近1。部分溶剂的介电常数(20)，物质的溶解性和溶剂介电常数，2，药用溶剂的性质，溶解性参数，相同分子间凝聚力，分子极性大小的测定。溶解度参数越大，极性越大。(b)溶解度参数，Ei是分子间的凝聚力。Vi是液态物质的摩尔体积。溶解度参数。Hv是摩尔气化热。r是摩尔气体常数；t是热力学温度。两种成分的溶解度参数越近，他们就能徐璐溶解。I=(ei/VI)1/2；ei=HV-rt；i=(Hv-RT)/Vi1/2，整个生质膜的I平均值(21.070.82接近n-辛醇的I值(21.07)，

5、因此n-辛醇经常用作模拟生质膜相分配系数的溶剂。第二节药物溶解和溶解速度，溶解度是在一定温度(气体在一定压力下)下在特定溶剂中饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种茄子表达。1.溶解度通常表示为在一定温度下溶于100g溶剂(或100g溶液或100ml溶液)的溶质的最大克数。溶解度也可以用物质的摩尔浓度mol/L表示。第一，药物的溶解度，药的溶解有7茄子的提法：容易溶解、容易溶解、溶解、略溶解、微溶、微溶、微溶、微溶、微溶、几乎不溶或不溶。(a)表示药物溶解度的方法。例如，咖啡因在20水溶液中溶解1.46%，意味着在100g水中溶解1.46g咖啡因时，溶液达到饱和。在各国药典中

6、，容易溶解为接近溶解度的术语(如1g药物所需的溶剂量ml)(1:1)。可溶性(1:10)；溶解(1: 30)；稍微溶解(1: 100)；微溶解(1: 1000)；极美容(13360 10000)；不溶性(1336010000)。药物的溶解度数据可以参考各国药典、默克索引、专业溶解度手册等。对于找不到的药物溶解度数据，必须通过实验测定。(2)溶解度测量方法，1。药物的特性溶解度及测定方法，药物的特性溶解度是指药物不含杂质，在溶剂中不发生溶解或结合，不发生相互作用时形成的饱和溶液的浓度。对神话化合物更有意义。1 .药物的特性溶解度及测定方法、特性溶解度的测定由常用原理图决定。具体方法是在测定多种茄

7、子程度的过饱和溶液的情况下，溶解平衡、离心或过滤所配制的溶液恒温，然后去除清液，适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。大卫亚设、美国电视电视剧(Northern Exposure)、美国电视电视剧(Northern Exposure)用纵坐标测量药物溶液浓度，药物质量-溶剂体积的比率用横坐标测量，直线外推比为零，就可以获得药物的特性溶解度。线性1表示药物解离或结合，杂质增溶。直线2表示药物纯度高，没有解体和结合，没有相互作用。线3表示有盐析或离子效应。特性溶解度测量曲线，2 .药物的平衡溶解度及测定方法，药物的溶解度值大部分是平衡溶解度。服用几茄子药，从不饱和溶液到饱和溶液的一系列溶液，在恒温

8、条件下振动到平衡，通过滤膜过滤，进行滤液分析，测定溶液中药物的实际浓度S，并配制溶液浓度C，平衡溶解度的测定曲线，A，注意事项：无论测定什么溶解度，都要在低温(45)和体温(37)两个茄子条件下进行。如果调查稳定性对溶解度的影响，则应使用酸性和碱性溶剂系统。要考虑用恒温搅拌，药达到溶解平衡时间。取样温度必须与测试温度一致，过滤掉不溶解的药物。1 .用药物溶解性和分子结构-类似商业化氢键-对药物的溶解性影响很大的药物分子和溶剂(极性)分子的氢键有机弱酸弱碱药制作可溶性盐，可提高溶解性。在难溶性药物分子中引入亲水基团可以提高在水中的溶解度。(c)影响药物溶解度的因素和增加药物溶解度的方法，溶解度，

9、药物分子在分子中的氢键，极性溶剂的溶解度非极性溶剂的溶解度，2。溶剂化作用和水合作用，药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，普通的单价阳离子，水合作是离子大小，表面也是药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解。由于晶型不同，晶格能、药的熔点、溶解速度、溶解度等都不同。无定形溶解度和溶解速度大于晶形。3 .多情哥的影响，4。溶剂化合物，大部分情况下，溶解度和溶解速度按水合物、酸酐、有机化合物的顺序排列。药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响，括号内是溶剂和药物的摩尔比或结晶型，对于可溶性药物，粒子大小影响不大，但对于不溶性药物，粒子半径大于2000nm对溶解度没有影响，但在粒子大

10、小0.1100nm中，溶解度随粒子大小的减小而增加。使用Ostwald-Freundlich方程描述不溶性药物与粒子大小的定量关系。，5 .粒子大小影响，6 .温度的影响，温度对溶解的影响取决于溶解过程是吸收Hs0，还是释放Hs0，温度越高，溶解度越高。Hs0时，溶解度随温度升高而减少。药物溶解过程中溶解度和温度关系(3-2)，格式为LNS 2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2):S1、S2温度T1和T2中的溶解度。Hs溶解焓，j/mol；r摩尔气体常数。(1)pH值的影响：有机弱酸、弱碱、盐类水的溶解度受pH值的影响很大。弱酸：pHm=pKa lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa l

11、g(S0/S-S0)，7。pH值和东离子效应，(2)东离子效应一般在难溶性盐类饱和溶液中含有相同的电离化合物，可降低溶解度。弱酸沉淀的pH，弱酸溶解时最高的pH，混合溶剂可以与水随机比例混合，可以氢键与水分子结合，提高不溶性药物溶解度的溶剂。乙醇、甘油、丙烷二醇、聚乙二醇等可与水混合溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。混合溶剂中的药物溶解度通常是每个单一溶剂溶解度的加成平均值，但高于加成平均值。8 .混合溶剂的影响，混合溶剂中各溶剂为一定比例时，药物的溶解度比各简单溶剂中溶解的大得多，称为潜用。潜溶剂提高药物溶解度的原因：(1)两种溶剂之间发生氢键结合，

12、改变混合溶剂极性，有利于药物溶解。(2)潜水溶剂改变了原溶剂的介电常数。8 .混合溶剂的影响，(1)添加辅助溶剂：溶剂型(hydrotropy)是指溶解性药品和添加的第三种物质在溶剂中形成溶解性复合物、复盐、结合物等，从而增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解性。牙齿第三种物质称为辅助溶剂，溶剂溶于水，大部分是低分子化合物(不是表面活性剂)，可以与药物形成复合物。9 .受添加剂的影响，溶剂经常分为两个茄子主要类别：一些有机酸和钠，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺化合物，如铀、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常见的不溶性药物及其应用的溶剂，(2)添加溶剂：可溶性(solubilization)是

13、指特定不溶性药物在表面活性剂作用下溶于溶剂，使溶液澄清的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为溶剂，溶解物质称为溶质。以水为溶剂的药物可增溶溶剂的最佳HLB值为1518。常用的增溶剂是聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。9 .添加剂的影响，每1g溶剂可增用的克数称为增容。溶剂增溶剂提高了增溶剂的稳定性。也就是说，防止药物氧化，药物嵌入到胶束中，与空气隔离，受到保护。防止药物水解可能是因为胶束的电荷拒绝或胶束妨碍催化水解H或OH-药物的接近。9 .添加剂的影响，(2)添加溶剂：溶剂种类：种类不同，可用量不同。同一系列溶剂的碳链越长，可用量越大。极性或非极性溶质的HLB值越大，可用性效果越好。但极性药物则相反

14、。非离子型阳离子型阴离子型，影响增容的因素：药物性质：增溶剂的种类和浓度恒定时，同族药物的分子量大小越大，增容量越小。不饱和s .哈利度，多组分药物的影响添加顺序：一般将药物与增溶剂混合，然后加水稀释。溶剂量：如果比例不合适，溶液不能澄清或稀释时混浊。可用性：使用表面活性剂形成胶束进行可用性。可溶性：在溶剂中添加第三种物质和不溶性药物，形成可溶性化合物、复盐、结合物等。潜水用：使用两个茄子以上的混合溶剂达到一定比例，就能获得药物溶解度的最大值。提高溶解度的方法-增容作用和溶剂，盐型：将不溶性物质制成可溶性盐类。在分子中引入相关基团晶型：无定形无水水合物。提高溶解度的方法-盐型和结晶型，提高溶解

15、度的方法-固体分散体，提高溶解度的方法-固体分散体，提高溶解度的方法-固体分散体，提高溶解性的方法-固体分散体，提高溶解性的方法-固体分散体，提高溶解性的方法-炮合物，提高溶解性的方法溶解过程包括溶解和扩散两个茄子过程，固体药物的溶解速度主要由扩散控制。溶出率可以用Noyes-Whitney方程式表示：dC/dt=KS(Cs-C) dC/dt=D/VhS(Cs-C)，(1)药物溶出率表现法，固体药物小于1时，应考虑溶解对药物吸收的影响。根据Noyes-Whitney方程式：1 .固体的表面积：相同重量的固体药物，粒子大小越小，表面积就越大。对于相同的大小固体药物，孔隙率越高，表面积越大。对于颗

16、粒型或粉末型固体药物(例如在溶解介质中成团)，添加润湿剂以改善固体粒子分散，增加溶解界面有助于加快溶解速度。2.温度：温度升高，药物溶解度Cs增加，扩散增加，粘度降低，溶解速度提高。第二，药物的洗脱速度，(2)影响药物洗脱速度的因素和提高洗脱速度的方法，3。溶出介质的性质：通常溶出介质：新鲜蒸馏水，不同浓度的盐酸，不同PH缓冲液或少量表面活性剂。4.洗脱介质的体积：洗脱介质体积小，溶液中药物浓度(C)高，洗脱速度慢。相反，溶解速度快。5.扩散系数：药物在溶解介质中扩散系数越大，溶解速度越快。在特定温度下，扩散系数大小受溶解介质粘度和药物分子大小的影响。6.扩散层的厚度：扩散层的厚度越大，溶解速度越慢。扩散层的厚度与弯曲程度相关，弯曲速度快，扩散层薄，溶解速度快。第三种药物溶液的性质和测定方法，半透膜一侧的溶