药理学课件：第12 15章 中枢神经系统药理学概论 镇静催眠药

1、中枢神经系统药理学概论,General Considerations of Drugs Acted in Central Nervous System,第12章,中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用;通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂,中枢神经系统的细胞学基础 CNS Cells,1. Nerve cell 神经元,2. Synapse 突触,4. Neuroglia 神经胶质细胞,3. Neurotransmitter 神经递质,目前药物,Drugs that affect th

2、e CNS can selectively relieve pain, reduce fever, suppress disordered movement, produce sleep or arousal, reduce the desire to eat or depress the tendency to vomit. Selectively-acting drugs also can be used to treat anxiety, mania, depression, or schizophrenia, and may do so without altering conscio

3、usness. Although CNS-active drugs have wide pharmacological effects and are useful in practice, the abuse of these drugs also can affect lives adversely by producing physical dependence, toxic effects, and even death.,中枢的神经递质及其受体 Neurotransmitters and Receptors,Ach：M1-5， N,觉醒， awakening 学习, study 记忆

4、, memory 运动, movment,2.-aminobutyric acid (GABA),GABAA-C,中枢抑制效应， CNS Inhibition,三、兴奋性氨基酸 Glutamate， Glu,New Drug Target?,四、去甲肾上腺素 Noradrenaline 抑郁症， Depression 五、多巴胺 Dopamine D1-4；精神疾病， Mental Disease 六、5-羟色胺 5-Hydroxytryptamine 5-HT1-7；心血管，Cardiac Blood Vessels 睡眠， Sleep 精神疾病， Psychosis 七-八、组胺和神经肽

5、Histamine and NP,中枢神经系统药理学特点,CNS功能虽然非常复杂，但就其功能而言，不外乎兴奋作用和抑制作用。因此，可以将作用于CNS的药物分为两大类，即中枢兴奋药和中枢抑制药。从整体水平来看，中枢兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。一般来说，CNS的抑制功能比兴奋作用敏感，易受药物影响。,镇 静 催 眠 药 Sedative-hypnotic drugs,第十五章,目的要求,1.掌握：苯二氮卓类的药理作用、作用机理、临床应用、体内过程及不良反应。 2.了解：镇静药、催眠药的概念；巴比妥类中枢抑

6、制作用，主要适应症，不良反应。,Introduction,人一生三分之一的时间是在睡眠中度过的，睡眠是最好的休息方式，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节。 失眠日益成为一个突出的医疗及公共卫生问题而得到人们的关注,全球睡眠中国区调查结果显示，中国存在失眠的人群高达42.5%，且此状况有继续上升的趋势。其中女性高于男性，在成年女性中失眠发生率甚至高达70 失眠是21世纪“ 悄然扩展的流行病”,2010年世界睡眠日主题： 良好睡眠，健康人生,Insomnia-inability to fall or remain asleep 1 难入睡 2 易醒（2次）、早醒 3 多梦 4 总的睡眠时间不足6

7、h,失眠 (insomnia),NREM,REM,NREM,REM,NREM,REM,NREM,快动眼睡眠期 rapid eye movements REM,1期,2期,3期,4期,0期,睡眠 潜伏期,非快动眼睡眠期 non rapid eye movement sleep, NREM,生理性睡眠 Physiological sleep,快动眼时相 (rapid eye movement sleep, REM) 特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，呼吸、心跳快，血压升高，多梦，促进恢复体力 非快动眼时相 (non rapid eye movement sleep, NREM) 特点：由浅入深可

8、分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠，易夜惊、梦游），大脑皮层高度抑制，促进生长发育,药物性睡眠 REM缩短 * NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长 长期用药一旦停药易出现“反跳”现象，REM出现频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦增加，病人不愿停药，出现滥用(abuse)现象，产生依赖和成瘾。,概 念 conception,对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和近似生理睡眠作用的药物 镇静药（Sedative）:缓解烦躁不安安静 催眠药（Hypnotics）:改善睡眠障碍促进与维持近似生理睡眠 两者实质是CNS抑制药，无本质区别；同一药物小剂量镇静，大

9、剂量催眠。,特点,1.随剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、昏迷、死亡。 2.长期使用可产生依赖性,突然停药可产生戒断综合症,苯二氮卓类（benzodiazepines，BZs） 巴比妥类（barbiturates） 其他 苯二氮卓类几乎取代巴比妥类药物用于镇静催眠？,分类,抗焦虑作用（低于催眠剂量） 小剂量时显著改善焦虑、紧张、激动不安症状，可能是选择性作用于边缘系统。 治疗焦虑症的首选药,苯二氮卓类（benzodiazepines Bz，BDZ）,作用与应用,镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间（主要延长NREMS第2期），对REMS抑制作用不明

10、显，类似生理性睡眠 ，明显缩短第4期，减少夜惊、夜游症治疗各类失眠 应用：麻醉前给药 失眠：首选,对焦虑性失眠疗效尤佳,抗惊厥和抗癫痫 抗惊厥强，用于各种原因引起惊厥和癫痫(破伤风,小儿高热惊厥,子痫,药物中毒性抽风) 癫痫持续状态的首选药是地西泮静注 中枢性肌肉松弛作用 较大剂量能抑制脊髓多突触反射,用于中枢病变引起的肌强直及腰肌劳损引起的肌痉挛 其他：暂时性记忆缺失（顺行性）,作用机制,GABAA受体-氯离子-BDZ受体复合物模式图,促GABA与其受体结合，增加 Cl通道开放频率，Cl内流增多， 细胞膜超极化。,体内过程,脂溶性较高，易通过机体内各种屏障，P.O吸收迅速而完全， i.m吸收

11、慢而不规则 与血浆蛋白结合率都较高，分布容积都较大 易透过胎盘，胎儿血药浓度甚可超过母体 几乎全部经肝生物转，经肾排出，老年人用药应减量,不良反应,毒性低，安全范围大 1.CNS反应 小剂量连续应用：头昏、嗜睡、乏力等 大剂量：共济失调，驾驶员等慎用 2.呼吸及循环抑制 iv过快易发生，6个月以下及重症肌无力禁用 急性中毒用拮抗药氟马西尼（安易醒）0.3mg，iv,3.依赖性 长期服用可产生耐受性及依赖性，突然停药可出现戒断症状，但症状很轻，不需特殊处理，逐步停药可避免发生 4.致畸 可通过胎盘，有致畸性，前3个月妊娠妇女禁用,巴比妥类（barbiturates）,巴比妥类是巴比妥酸（barb

12、ituric acid）的衍生物。1903年，Fischer和von Mering首次发现以双乙基取代巴比妥酸 5位碳上的两个氢原子后形成的巴比妥（barbital）具有催眠作用。此后相继合成了一系列巴比妥类药，目前仍在临床上应用的约有10个。,常用巴比妥类的分类,体内过程,弱酸性，p.o,i.m均易吸收 脂溶性与进入CNS的速度成正比,且pH下降时，进入CNS的部分增加-严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性增加 脂溶性高者主要在肝脏代谢(速效)；脂溶性低 (长效)主要以原型经肾排出,肝药酶诱导作用明显 可通过胎盘，也可经乳汁分泌 不论长效或短效，其消除半衰期都很长，反复应用都有蓄积作用。,药理作

13、用,对中枢神经系统的作用 随剂量增大，依次表现为镇静、催眠、抗惊厥、麻醉，直至延髓麻痹。,镇静催眠：REM睡眠时相缩短，久用停药REMS反跳性延长，导致多梦，易产生依赖性、耐受性；长效巴比妥类催眠醒后常有宿醉感-镇静催眠作用已逐渐被BDZs取代 抗惊厥：都有不同程度的抗惊厥，其中以苯巴比妥的作用尤为突出，镇静剂量即可产生抗惊厥作用 麻醉作用：麻醉前给药、预防局麻药的毒性-被BDZs取代,苯巴比妥仍在用，硫喷妥钠静脉麻醉,不良反应,1、后遗作用 2、耐受性 短期内反复应用可产生。 3、依赖性 长期连续服用可产生。 4、过敏反应 5、呼吸抑制 大剂量抑制呼吸中枢，可致急性中毒（5-10倍催眠量）,

14、急性中毒及其处理,轻者仅表现为昏睡 严重者表现为深昏迷，各种反射消失，呼吸显著抑制，血压下降，甚至虚脱。可死于呼吸、循环抑制，或是死于昏迷后继发的肺并发症-呼吸衰竭是急性中毒的直接死因,巴比妥类急性中毒的处理原则 首先应重视维护呼吸，保持气道通畅； 洗胃，口服3h 温NS或1：2000高锰酸钾溶液洗胃，硫酸钠导泻 在支持呼吸和循环的基础上，可采用利尿和碱化尿液的措施，以加速药物的排泄。,苯二氮卓类与巴比妥类药物的比较, 治疗指数高 增加剂量亦不易引起麻醉作用 反跳现象轻;夜惊、夜游症少 无肝药酶诱导作用 依赖性轻 BZs几乎取代巴比妥类作为临床最常用的镇静催眠药,水合氯醛（chloral hydrate） 有镇静、催眠和抗惊厥作用。 不缩短REM ，无宿醉现象 对胃黏膜有刺激性，常用10%溶液给婴幼儿口服或灌肠 易耐受和成瘾,其他镇静催眠药,唑吡坦（zolpidem） 几乎不改变睡眠结构，对慢波睡眠和快动眼睡眠影响更小，适于各种失眠，长期使用未发现耐受和反跳现象。 佐匹克隆 速效催眠药，适用于各种失眠,丁螺环酮（buspirone）,特点：小剂量即缓解焦虑，新型抗焦虑药。不同于