地中海贫血全

地 中 海 贫 血 Thalassemia,高 举 李 强 四川大学华西第二医院儿科,一、定义,地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。,二、历史回顾,1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterranean anemia）。,1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa（, 意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血 （Thalassemia）。1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.,三、地中海贫血的分布,地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。,不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，-地中海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛地贫基因携带率约为1/8，夫妇双方均为携带者机率1/64，重型 地贫发生率为1/258。希腊7.0%, 塞浦路斯15.0%。 东南亚：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰国4.8%。中国：云南4.8%、四川2.37%, 贵州2.21%, 福建1.83%，广西1.52%、广东：1.08%。,四、Hb的结构和功能,结构： Hb =血红素 + 珠蛋白 血红素=原卟啉 + Fe+ 珠蛋白=1对 类 肽链 + 1对非类 肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类 和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2,血红蛋白结构示意图,珠蛋白肽链基因,人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类： 类肽链: 基因定位于16号染色体 、 非类肽链：基因定位于11号染色体 ， ,血红蛋白种类： 成人Hb：HbA：2 2 HbA2：2 2 胎儿Hb：HbF：2 2 胚胎Hb: Gower1 ：2 2 Gower2：2 2 Potland：2 2,- 6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,正常人血红蛋白组成的演变,血红蛋白 肽链组成 合成部位 出现时间胚胎 Hb Gower1 2 2 卵黄囊 胚胎56周 Hb Gower2 2 2 卵黄囊 胚胎413周 Hb Potland 2 2 卵黄囊 胚胎56周胎儿 Hb F 22 肝 胎儿全程生后25周成人 Hb A 2 2 骨髓 胚胎 9 周以后终生 Hb A2 22 骨髓 出生后,22,五、地中海贫血的分型,、和肽链见于成人正常的HbHbA（ 22）；HbA2（ 2 2）根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为 -地贫； -地贫； -地贫； -地贫.基因缺陷 -地贫主要由基因的缺失（deletion）引起 地贫则主要由基因的点突变所致。,六、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物合成降低- -贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏 无效造血和溶血,骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血- -继发性铁负荷增多症,-地 中 海 贫 血,定义： -珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4种类型： Hb Barts 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型地中海贫血 静止型地中海贫血,分子生物学特征 珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。 0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。 +地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个正常。,-地中海贫血基因型, 链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态 / 0/ 0 地中海贫血纯合子 Hb Barts胎儿水肿 / 0 地贫/ + 地贫杂合子 HbH病 / 0 地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血 / + 地中海贫血杂合子 静止型地中海贫血 / 正 常 无 ,-地贫病理生理,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,胎儿期：肽链相对过多Hb Barts (4),与非肽链合成之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb,正常Hb生物合成降低,HbH沉积于RBC形成包涵体 溶血,生后：链相对过多 HbH（ 4）,宫内缺氧、水肿、死胎,造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变,贫血,肠道铁吸收增加，输血- -继发性铁负荷增多症,临床表现,Hb Barts胎儿水肿 （重型 地贫）发病机理缺失4个肽链基因， 链完全不能合成。胎儿期合成的 链因缺乏 链，不能形成HbF ( 2 2 )，大量的 链聚合成Hb Barts (4)。Hb Barts与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。Hb Barts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。,临床表现早产、死产或生后不久死亡。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。实验室检查小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳：大量Hb brats、少量 HbH, 无 HbA、 HbF,- 6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,HbH病（中间型）,发病机理3个肽链基因缺失或缺陷，仅有少量 链合成。胎儿期少量链与 链形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的HbA(2 2), 过剩的链聚合成HbH(4).HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。,临床表现出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常.多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。可出现黄疸，胆结石。继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。年龄较大患者可以出现类似 -地贫的特殊面容。,实验室检查血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞渗透脆性降低Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+） 异丙醇试验（+）。Hb电泳： 初生： Hb Barts约25%， HbH很少 随年龄增长： Hb Barts ， HbH 。 年长儿： Hb Barts 微量， HbH 0.0240.44,- 6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic, fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,标准型地中海贫血（Standard thalassemia),发病机理 2个肽链基因缺失（ 0 地中海贫血杂合子 ， + 地中海贫血纯合子）， 链合成仍有相当数量。临床表现 临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低变性珠蛋白小体阳性脐血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月时完全消失。 HbA2和HbF正常或稍低,静止型地中海贫血（Silent thalassemia ）,发病机理 只缺乏1个肽链基因, 链合成轻微受影响。临床表现 没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量13%HbBarts)。, 地 中 海 贫 血,分子生物学特征,0 地贫： 基因突变导致链完全不能合成。+ 地贫： 基因突变导致链部分不能合成。点突变编码区的移码突变、起始密码突变： 形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA ,不能合成正常链或合成减少，导致0或+ 地贫。影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。,珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，产生0地贫。由于、 、 基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生 、 地贫。,基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（ 0地贫）IVS-II 654（C T）：约占24%，内含子II中654位点C T硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的链（ 0地贫）。17（A T）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（ 0地贫）。,TATA盒-28（A T）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成量减少（+地贫）。71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A，造成阅读框架改变， mRNA不能翻译为正常链（ 0地贫）。26（G A）：占2%，链26密码子由G变A（HbE），影响了mRNA加工，E mRNA合成减少， 链减少（+地贫）。,地中海贫血基因型,基因型 基因型描述 疾病0/ 0 0地贫纯合子 重型地贫0/ + 0地贫和+地贫双重杂合子 重型地贫+/ + +地贫纯合子 中间型地贫0/ 0地贫杂合子 轻型地贫+/ +地贫杂合子 轻型地贫/ 正 常 正常人, -地贫病理生理,-珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF比例显著增高, HbA2增高,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb A生物合成降低,溶血(原位、外周）,多余的链形成包涵体沉积于RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性增强-骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加，反复输血- -继发性铁负荷增多症,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷， 链合成减少或不能合成， 、 链合成代偿性增加， HbF(2 2) 、HbA2 （2 2) 升高。过剩的链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生无效红细胞生成（原位溶血）。含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏, 产生溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，骨骼改变和肝、脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。,重型地中海贫血（ Thalassemia major) 或 Cooly anemia,临床表现0地贫纯合子或0 / +地贫杂合子出生时正常，半岁左右（312月）发病慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。肝脾进行性肿大。特殊外貌铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。,实验室检查血象： Hb0.4），HbA2正常。X-ray：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）预后 需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死亡。,中间型地中海贫血（ Thalassemia intermedia)临床表现 +地贫纯合子 介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻中度 肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。实验室检查 血象：小细胞低色素贫血 骨髓象：增生性贫血骨髓象 红细胞脆性降低 HbF升高（ 0.40.8)，HbA2正常或升高预后 可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。,轻型地中海贫血（ thalassemia minor),临床表现 0地贫杂合子（0/ ）、 +地贫杂合子（ +/ ） 无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。 多在家系调查时发现。实验室检查 红细胞形态正常或轻度改变， 红细胞脆性正常或降低 HbA2升高（0.0350.06)，HbF正常。预后 寿命与正常人相似。,地中海贫血的诊断,家族遗传史典型的临床表现（重型地贫为例）自幼起病（36月）慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸肝脾肿大，腹部膨隆地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平体格发育落后，智力发育迟滞,实验室检查外周血象：小细胞低色素性贫血骨髓象：红系增生极度明显，粒红比例倒置 RBC渗透脆性降低 抗碱血红蛋白HbF的测定 血红蛋白电泳：检测异常Hb条带（HbH）变性珠蛋白小体生成试验,地中海贫血的治疗,治疗原则轻型病例，无须治疗。中型及重型病例（地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。,输血疗法(Blood Transfusion)适应症：中、重型地贫 ，为替代疗法，但不能根治。低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L.高量输血：维持Hb100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。采用 成分输血： 输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，维持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：1ml全血含 0.5mg铁。 输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人,11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿