糖尿病治疗篇

,卡博平卡司平培训（治疗篇） 市场五部 高翼,五驾马车：强调早期、长期、综合、个体化的原则,宣传教育,自我监测,药物治疗,体育锻炼,饮食治疗,糖尿病的治疗,糖尿病的药物治疗,非口服药治疗：胰岛素口服药治疗：促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类,血糖的来源和去路,食物糖类肝糖原非糖物质,血糖 3.95.6 mmol/L,来源,去路,糖原,氧化供能,其他糖及非糖物,尿糖,消化吸收,分解,糖异生,合成,分解,转化,8.3-9.4mmol/L,非口服药胰岛素或类似物,提高纯度，降低免疫原性从动物Ins发展到生物合成Ins生物合成改良的人Ins“类似物”成功由单一的短效制剂发展到中、长效预混合系列制剂Ins给药方法和注射工具的改进,人、猪、牛Ins结构中氨基酸顺序的差别,胰岛素治疗研究的进展(型糖尿病),胰岛素作用时间示意图,短效胰岛素 起效1/2h，高峰1-3h持续6-8h,中效胰岛素 起效2h，高峰4-12h 持续18-24h,预混胰岛素 起效1/2h，高峰2-8h 持续24h,胰岛素的副作用,（一）低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人。 （二）皮下脂肪营养不良：长期使用非纯化胰岛素，或长期在一个部位注射时可出现。 （三）胰岛素过敏：见于动物胰岛素与非纯化胰岛素， 分为局部与全身过敏。 局部过敏仅为注射部位及周围出现斑丘疹瘙痒。 全身过敏可引起寻麻疹，过敏性紫癜，极少数严重者可出现过敏性休克。过敏反应可见于初始使用，或使用1个月后，以及停用一段时间后又开始使用者。 （四）高胰岛素血症：尤以2型肥胖者常见，而且胰岛素用量偏大者。 （五）胰岛素抗药性：在无酮症酸中毒的情况下，每日胰岛素用量200，持续48小时者可以确诊为胰岛素抗药性。 （六）胰岛素水肿：糖尿病未控制前，体内有失水、失钠、细胞外液减少，一旦接受胰岛素治疗，血糖控制后46日内，体内水钠潴留，出现颜面与四肢水肿，一般数日内可自行吸收。 （七）屈光不正：胰岛素治疗后血糖迅速下降，引起眼晶体、玻璃体渗透压改变，晶体内水份外溢而视物模糊，屈光率下降，一般24周自愈。 （八）体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见。在注射胰岛素后引起腹部肥胖，为高胰岛素血症的表现，可改用纯化胰岛素或加服口服降糖药，以减少胰岛素用量。,磺脲类降糖药作用机制,与B-细胞膜上的Su受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制内原性肝糖形成。减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。,格列本脲（140 kD）,ATP,格列美脲（65 kD）,Kir 6.2,去极化,磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,磺脲类药物及特点,磺脲类药物副反应,磺脲类主要副作用为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%，并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。,口服药（1）格列奈类 非磺脲类胰岛素促泌剂降糖机制：,与胰岛细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭， 细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。,瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）前景看好,格列奈类优势,主要表现是作用靶位上，“快开-速闭”，快速降糖，减轻胰岛细胞负荷，延长细胞生命。 不易引起低血糖，诱发胰岛素分泌的同时不抑制逆向调节胰高血糖素的升高。对胰岛细胞膜上钾离子通道上的36KDA蛋白的亲和力强，起效快，快速降空腹及餐后血糖，无需餐前半小时服用。胆汁排泄，肾功能不全者可以使用。,低血糖 这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。视觉异常 可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。胃肠道 如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。肝酶系统 肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。过敏反应 可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。,格列奈类药物副反应,口服药（2）双胍类,苯乙双胍（Phenformin、降糖灵） 我国以往采用，目前已较少应用。 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲双胍（Metformin美迪康，迪化糖锭，格华止） 为目前国际、国内主要应用的双胍类 。 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕。,作用机制,(1) 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 (2) 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。(3) 其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,降糖外的作用,(1) 改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2) 增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,二甲双胍（Metformin,降糖片，美迪康，迪化糖锭，格华止）的吸收和代谢,二甲双胍的口服吸收不完全，2030%的口服量出现在粪便里，口服2小时后达血药峰值，在6个小时内趋于完全吸收，而且吸收的大多限于小肠上部。胃对二甲双胍吸收很少。二甲双胍蓄积在食道、胃、十二指肠、唾液腺和肾脏内，也可出现在肝脏里。口服二甲双胍，有50%在尿中，27%在粪便中出现，几乎不在肺部呼出。,二甲双胍的用法与用量,1.常用剂量:500mg:每次一片，每日3次 850mg:每次一片，每日2次 2. 起始剂量：500mg:每次一片，每日2次 850mg:每次一片，每日1次 3. 最大剂量： 500mg:每次二片，每日3次 850mg:每次一片，每日3次 老年人不能使用最大剂量服用方法：应在饭中或饭后吞服,二甲双胍在糖尿病治疗中的特殊地位,1.所有的糖尿病学会（ADA/EASD/IDF、中华内分泌学会）的用药指南中都是首推的基础用药。2.经过50多年的疗效和安全性的验证，得到了临床的广泛认可。3.在中国上市的所有复方制剂中都有二甲双胍,双胍类药物优点（二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用,二甲双胍的局限性,一般来说，二甲双胍在糖尿病治疗中有非常强大的优势，但也存在局限性。1.胃肠道副反应：发生率为5-20。包括食欲不振、腹部不适、恶心和口腔金属味。约20的患者会发生腹泻。通常这些副反应是暂时的，一个月内消失。解决方法：1.进餐时服用 2.以低剂量开始缓慢增加至理想剂量,2.维生素B12吸收减少：叶酸吸收不良和长期二甲双胍治疗有关，但是没有显著的临床意义。3.乳酸水平增高：轻微的乳酸水平增高，主要来自内脏器官，并不增加骨骼肌的乳酸生成。4.乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒时二甲双胍治疗期间积累造成的代谢性并发症，发生率很低，但是后果很严重，病死率为50。 二甲双胍发生乳酸性酸中毒的概率很低，每年0.003的发生率。 乳酸性酸中毒救治办法：血透。,包括阿卡波糖（Acarbose,卡博平、拜唐苹）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）、米格列醇（Miglitol）。,口服药（3）a-糖苷酶抑制剂,a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等。其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。小肠刷状缘的 a-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖.,作用机制,注：纤维素：指D葡萄糖在B-1、4位形成糖苷链的多糖类，不被消化酶消化，也称为食物纤维。与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。,a-糖苷酶抑制剂的代谢途径,口服后很少吸收，主要由肠道降解或以原形从肠道排出。对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。对a-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化合物吸收障碍。,副作用及护理指导,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段a-糖甘酶逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,口服药（4）噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类 TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物,早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡列格酮(卡司平、瑞彤、艾汀)。,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,激活 PPAR增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类非降糖作用,改善脂质代谢：降低TG、FFA、LDL-C、VLDL-C和升高HDL-C，主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG。抗氧化作用：抑制脂质过氧化，防止LDL的氧化修饰，降低过氧化脂质形成。降血压作用：降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用。防治大血管病变：除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变。,噻唑烷二酮类副作用,水肿、水潴留和体重增加： 水肿可能与增加