在治疗高血压中的器官保护作用

ARB在治疗高血压中的 器官保护作用 北京大学人民医院心内科北京大学人民医院心内科 孙宁玲孙宁玲 高血压患者心血管事件危险性增高高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性高血压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄患者年龄 35-64岁，随岁，随 访访 36年年 ) Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 冠脉疾病冠脉疾病 中风中风 外周血管疾病外周血管疾病 心衰心衰 Biennial Age-Adjusted Rate per 1000 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576. 全球血压控制情况全球血压控制情况 q美国美国 27% (JNC VI, 1997) q英国英国 6% (J. Hypertension 1998) q中国中国 4.1% (Chinese J. hypertension, 1991) 为什么高血压控制率低为什么高血压控制率低 ? ?医医 生生疗疗 效效 耐受性耐受性 病病 人人 血压控制不佳的主要原因血压控制不佳的主要原因 1、医师对降压需达靶目标值认识不足、医师对降压需达靶目标值认识不足 （肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。（肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。 2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用， 病人反复换药，影响到血压的控制。病人反复换药，影响到血压的控制。 3、药品的价格。、药品的价格。 4、病人对长期降压的意义认识不足。、病人对长期降压的意义认识不足。 单药治疗的持续性单药治疗的持续性 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 34.4 42.0* * 43.6* 44.7* 49.7 * 51.3+ 60.8 持续服用持续服用 初始处方初始处方 单药治疗单药治疗 的患者比的患者比 例（例（ %） 利利 尿尿 剂剂 （ n=422) 血管紧血管紧 张素转张素转 换酶抑换酶抑 制剂制剂 （ n=333） 钙拮抗剂钙拮抗剂 （ n=466） 氯沙坦氯沙坦 （ n=188） 受体受体 阻滞剂阻滞剂 （ n=441） 血管紧张血管紧张 素素 II受体受体 拮抗剂拮抗剂 （ n=374） 伊贝沙坦伊贝沙坦 （ n=380） 单一变量分析单一变量分析 P=0.001； P=0.001； + P=0.009,与伊贝沙坦相比与伊贝沙坦相比 除伊贝沙坦以外的血管紧张素除伊贝沙坦以外的血管紧张素 II受体拮抗剂受体拮抗剂 , 包括氯沙坦包括氯沙坦 Data on file, Sanofi-Synthelabo. 不同的降压药不良反应的发生率不同的降压药不良反应的发生率 1、 ACEI： 咳嗽的发生率约咳嗽的发生率约 20%。 2、 -阻断剂：阻断剂： 无力的发生无力的发生 5-8%、心动、心动 过缓发生过缓发生 18%、阳痿、阳痿 5%。 3、钙离子拮抗剂：、钙离子拮抗剂： 水肿的发生水肿的发生 15-20%。 4、利尿剂：、利尿剂： 低钾的发生低钾的发生 5-20%、 痛风的发生痛风的发生 5-20% 5、甲基多巴：、甲基多巴： 水肿的发生水肿的发生 30% 6、莫索尼定：、莫索尼定： 嗜睡的发生嗜睡的发生 20-30% 高血压治疗中改变方案的原因高血压治疗中改变方案的原因 50 40 30 20 10 0 病例病例 （ % ） 48.4 30.1 20.0 16.8 4.9 n=1603例接受治疗的高血压患者（德国）例接受治疗的高血压患者（德国） 血压控制不佳血压控制不佳 不良事件不良事件 患者不满意患者不满意 依从性差依从性差 费用费用 D sing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315. 病人服药的顺应性病人服药的顺应性 Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681 利尿剂利尿剂 (n=5226) 64% 58% 50% 43% 38% -阻断剂阻断剂 (n=4994) ARB (n=1567) ACEI (n=5842) CCB (n=5094) P )1684 50=100 80=160 30015075 DDBP, high dose 8 4-5 4-5 6 (mm Hg) T/P-ratio (%) 80-100 60-70 70 60-70 鉴于鉴于 ARB的独特的病理生理机制的独特的病理生理机制 血管血管 紧张素紧张素 II受体拮抗剂降压的同时能否有受体拮抗剂降压的同时能否有 较好的器官保护作用？是否带来益处？较好的器官保护作用？是否带来益处？ 心 (肾 )血管疾病的发展的不同阶段 危险因素阶段危险因素阶段 靶器官损害阶段靶器官损害阶段 临床疾病阶段临床疾病阶段 终末疾病阶段终末疾病阶段 （中间终点）（中间终点） 高血压高血压 左室肥厚左室肥厚 冠心病冠心病 (MI、 心绞痛心绞痛 ) 心力衰竭心力衰竭 血脂紊乱血脂紊乱 颈动脉增厚颈动脉增厚 肾脏损害肾脏损害 肾功能衰竭肾功能衰竭 糖尿病糖尿病 微蛋白尿微蛋白尿 脑卒中脑卒中 卒中后的完全卒中后的完全 吸烟吸烟 血管斑块形成血管斑块形成 性功能障碍性功能障碍 血管顺应性及血管顺应性及 弹性降低弹性降低 ARB对心血管事件的影响 反映心血管事件的终点事件包括反映心血管事件的终点事件包括 2类：类： 1、中间终点：、中间终点： cardiac hypertrophy carotid hypertrophy microalbuminuria 2、 终末终点：（以死亡率为代表的指标）终末终点：（以死亡率为代表的指标） ARB对对 左室肥厚左室肥厚 的逆转作用的逆转作用 抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用 经治疗时间校正的均值和 95%可信限。 *p300 mg/L ARB降蛋白尿效应 *p0.01 vs Day 0. p0.05 vs Day 0. Perico N et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317. D 尿蛋白排泄尿蛋白排泄 (Day -7) (%) 140 120 100 80 60 40 20 0 0 14 28 天天 0 14 28 天天 依那普利依那普利清洗清洗 伊贝沙坦伊贝沙坦清洗清洗 * * 伊贝沙坦在高血压并伊贝沙坦在高血压并 2型糖尿病患者型糖尿病患者 肾脏保护中的作用肾脏保护中的作用 % REDUCTION STUDY BP fall stroke mortality UKPDS 10/5 44 18 HOT 4/4 30 43 ABCD 6/8 51 SHEP 9/2 22 26 SYST-EUR 8/3 86 64 TRIALS IN DIABETICS Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes IRMA 2 IDNT ESRD Microalbuminuria (PREVENTION) Proteinuria (PROTECTION) Cardiovascular complications Death PRIME PRIME PROGAM 目的 nIRMA 2 伊贝沙坦能否阻止伊贝沙坦能否阻止 2型糖尿病伴微蛋白尿型糖尿病伴微蛋白尿 者发展成明显的糖尿病肾病？者发展成明显的糖尿病肾病？ nIDNT 伊贝沙坦能否保护伊贝沙坦能否保护 2型糖尿病伴明显糖尿型糖尿病伴明显糖尿 病肾病者的肾功能？病肾病者的肾功能？ 双盲治疗双盲治疗 5周周 筛选筛选 /入选入选 Irbesartan 150 mg* Irbesartan 300 mg* 随访随访 : 2 年年 Control group* IRMA 2: 研究设计 n 590 名高血压患者名高血压患者 , 2型糖尿病型糖尿病 , 微白蛋白微白蛋白 n 尿尿 (20200 g/min), 及肾功能正常及肾功能正常 * 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、 AT1RA和钙拮抗剂除外和钙拮抗剂除外 ) Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 IRMA 2: Blood Pressure Response 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Control Irbesartan 150mg Baseline On Treatment 84 153 153 145 143 142 90 84 90 84 91 153 Irbesartan 300mg N=201 N=195 N=194 mmHg Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 IRMA 2: 初级终点 14.9 9.7 5.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 临床蛋白尿百分比临床蛋白尿百分比 Control Irbesartan 150mg Irbesartan 300mg n=201 n=195 n=194 3个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益 Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction 39% RRR P =0.085 70% RRR P =0.0004 IDNT: 研究设计 n 1,715 名高血压患者名高血压患者 , 2型糖尿病型糖尿病 , 及蛋白尿及蛋白尿 900 mg/d 双盲治疗双盲治疗 5周周 筛查筛查 /入选入选 Control group* Amlodipine* 最短随访约最短随访约 2年（平均年（平均 2.8 年年 ) Irbesartan* *为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、 AT1RA和钙拮抗剂除外和钙拮抗剂除外 ) Collaborative Study Group Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:487-497. Collaboratory Study Group IDNT Changes in proteinuria -1.5 -1.3 -1.1 -0.9 -0.7 -0.5 -0.3 -0.1 PlaceboIrbesartan Amlodipine -1.1 2.7 -0.1 2.9 -0.3 4.3 P0.0001 P=NS P0.0001 Proteinuria g/24h) IDNT: 初级终点初级终点 20% RRR P =0.0237 23% RRR P =0.0062 初级终点初级终点 = 肌酐加倍肌酐加倍 , 终末肾病终末肾病 或各种原因的死亡或各种原因的死亡 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% % Patients Reaching Primary Endpoint Control Irbesartan Amlodipine N=569 N=579 N=567 Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction IDNT 血清肌酐倍增时间血清肌酐倍增时间 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Fraction failed 6 12 18 24 30 36 42 48 Month0.0 Irbesartan Amlodipine Placebo RR p value I vs P 0.67 0.003 I vs A 0.63 0.001 A vs P 1.06 ns Lewis. Data presented at ASH 2001 Collaboratory Study Group PRIME: 结论 n 伊贝沙坦对伊贝沙坦对 2型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者 有肾脏保护作用有肾脏保护作用 n 这种保护作用不依赖其降压作用这种保护作用不依赖其降压作用 ARB在脑卒中预防中的作用在脑卒中预防中的作用 随访期血压控制情况 月月 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 mm Hg 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 阿替洛尔阿替洛尔 科素亚科素亚 收缩压收缩压 平均动脉压平均动脉压 舒张压舒张压 ARB显著降低主要终点 阿替洛尔阿替洛尔 科素亚科素亚 16 14 12 10 8 6 4 2 0 出现第一次事件的出现第一次事件的 患者人数百分比患者人数百分比 (%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 校正后的危险减少校正后的危险减少 : 13.0%, p=0.021 未校正的危险减少未校正的危险减少 : 14.6%, p=0.009 ARB显著降低脑卒中的发生危险 8 7 6 5 4 3 2 1 0 脑卒中脑卒中 (致死和非致死性致死和非致死性 ) 校正后的危险减少校正后的危险减少 : 24.9%, p=0.0010 未校正的危险减少未校正的危险减少 : 25.8%, p=0.0006 出现第一次事件的出现第一次事件的 患者人数百分比患者人数百分比 (%) ARB在在 心力衰竭心力衰竭 中的治疗作用中的治疗作用 伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用 ： 12周时左心室射血分数的变化 0 -1 1 2 3 4 5 左心室射血分数左心室射血分数 的平均变化的平均变化 12.5 mg n = 39 37.5 mg n = 32 75 mg n = 40 150 mg n = 40 剂量相关趋势剂量相关趋势 , p=0.088 。 Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811. ELITEII： 主要结果主要结果 ELITE I : 心脏的猝死的率明显下降心脏的猝死的率明显下降 ELITE II : 对心衰患者与卡托普利比对心衰患者与卡托普利比 较较 总死亡率无显著性总死亡率无显著性 ELITEII： 主要结果主要结果 3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组，名充血性心力衰竭的老年患者随机分组， 服用氯沙坦服用氯沙坦 (50mg, 每日每日 1次）或卡托普利次）或卡托普利 (50mg,每日每日 3次）次） 支持卡托普利支持卡托普利 比数比比数比 所有原因的死亡率所有原因的死亡率 (15.9%比比 17.7%,p=0.16) 猝死猝死 /复苏停搏复苏停搏 (7.3%比比 9.0%,p=0.08) 所有原因的死亡率所有原因的死亡率 /住院率住院率 (44.9%比比 47.7%, p=0.21) 撤药率撤药率 (14.5%比比 9.4%, p0.001) 支持氯沙坦支持氯沙坦 Lancet 2000; 355:1582-87 0.5 1.0 1.25 Val-HeFT： 一级终点一级终点 死亡率与病残死亡率与病残 率联合终点率联合终点 事件 缬沙坦 (N = 2,511) 安慰剂安慰剂 (N = 2,499) P值值 723 (28.8%) 495 (19.7%) 0.009* 0.801 801 (32.1%) 484 (19.4%) 13.2% RR 0.87 (0.77, 0.97) 1.02 (0.88, 1.18) 降低降低 所有原因的所有原因的 死亡率死亡率 Cohn et al. NEJM 2001;345:1667 *Log-rank test. Val-HeFT 病病 死率和病残率联合终点死率和病残率联合终点 随机分组的时间（月）随机分组的时间（月） 1.0 0.9 0.8 0.6 危险危险 降低降低 13.3% P= 0.009 0 无事件发生率无事件发生率 缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂 3 6 9 12 211815 24 27 0.7 Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低经治疗心衰住院危险降低 随机分组的时间（月）随机分组的时间（月） 1.0 0.9 0.8 0.7 危险减少危险减少 27.5% P =0.00001 缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂 无事件发生率无事件发生率 3 6 9 12 211815 24 270 Cohn et al. AHA Scientific Sessions 2000 *Censored for death 次级终点 : 第一次因心衰住院的时间 提出问题三：提出问题三： 如何认识如何认识 ACEI和和 ARB在高血压在高血压 治疗中的器官治疗中的器官 保护作用？保护作用？ 1、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？ 2、在心衰治疗中能否联合应用？、在心衰治疗中能否联合应用？ 伊贝沙坦与双氢克尿噻伊贝沙坦与双氢克尿噻 单一用药和联合用药的剂量效应单一用药和联合用药的剂量效应 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 谷值谷值 坐位舒张压坐位舒张压 (mm Hg) -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 -5.1 -8.2 -9.7 -12.0 -3.5 -6.2 -10.2 -15.0 n=120 例 / 组。 Weber M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129. n 40 例 / 组。 Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805. 安慰剂 双氢克尿噻 12.5 mg 伊贝沙坦 150 mg 伊贝沙坦 150 mg/双氢克尿噻 12.5 mg 安慰剂 双氢克尿噻 12.5 mg 伊贝沙坦 300 mg 伊贝沙坦 300 mg/双氢克尿噻 12.5mg 亚组病死率和病残率联合终点分析：亚组病死率和病残率联合终点分析： 基础治疗不包括基础治疗不包括 ACEI 组组 随机分组的时间（月）随机分组的时间（月） 1.0 0.8 0.6 0.4 危险危险 降低降低 44.5% P = 0.0002 无事件发生率无事件发生率 3 6 9 12 211815 24 270 缬沙坦缬沙坦 (N = 185) 安慰剂安慰剂 (N = 181) ARB与与 ACEI合用治疗心衰患者合用治疗心衰患者 对心脏血流动