非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势生物靶向治疗联合化疗廖美琳2009csco年会

非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势 -生物靶向治疗联合化疗生物靶向治疗联合化疗 上海交通大学附属上海市胸科医院上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心上海市肺部肿瘤临床医学中心 廖美琳廖美琳 概述概述 n 两个学科联合：抗肿瘤治疗两个学科联合：抗肿瘤治疗 +靶向治疗靶向治疗 n 基于基于 1. 肿瘤化疗发展处于平台阶段（瓶颈）肿瘤化疗发展处于平台阶段（瓶颈） MST 7.4月月 -10.3月；月； 1年生存率年生存率 26%-43%； RR 15%-36% （ SWOG 9509,ECOG 1594,LCP,TAX,JMDB） 1. 仅近仅近 50%的患者可以接受二线治疗（的患者可以接受二线治疗（ PS，心理，器官状况），心理，器官状况） 2. 肿瘤生物基因学的高度发展，靶向药物的问世，以有效、低毒肿瘤生物基因学的高度发展，靶向药物的问世，以有效、低毒 、优势人群闻名、优势人群闻名 使人萌发了化疗联合靶向治疗的意念使人萌发了化疗联合靶向治疗的意念 n 单克隆抗体联合化疗单克隆抗体联合化疗 n 小分子靶向药物联合化疗小分子靶向药物联合化疗 PC(444) 卡 铂 : AUC = 6; 泰素 : 200mg/m2 （每 3周） 6周期 PCB(434) PC6周期 +Bevacizumab : 15 mg/kg （每 3周）疾病 进 展（ PD） 贝贝 伐伐 单单 抗（抗（ Bevacizumab）在非）在非 鳞鳞 NSCLC 患者的患者的 期期 临临 床研究：床研究： ECOG4599（ N=850） 入 选标 准 : 无咯血史 非 鳞 癌患者 无中枢神 经 系 统转 移 不同的 变 量 l放 疗 V 未放 疗 l B、 vs 复 发 l体重下降 5% l可 测 量病灶 vs 不可 测 量病灶 Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50. ECOG 4599: Bevacizumab 用于晚期用于晚期 NSCLC(非非 鳞鳞 型型 ) PCB组 MST:12.3 月 ; PC组 MST:10.3月 治 疗 后的生存情况 95% CI, 0.67 to 0.93; p=0.003 PC(N=392) PCB(N=381 ) 1年生存率 44% 51% 2年生存率 15% 23% 缓 解率 15% 35%* *p10% 患者中 发 生的 Aes 皮疹 (%) Grade 3/4 (%) 腹泻 (%) Grade 3/4 (%) 60 9 20 2 9 0 4 0 ASCO 2009 Cappuzzo et al., Abstract # 8001 研究研究 结结 果果 安全性 SATURN：结论：结论 n 特罗凯维持治疗比较安慰剂组：特罗凯维持治疗比较安慰剂组： 所有患者群都显示临床获所有患者群都显示临床获 益，无论组织学类型，种族或吸烟状态益，无论组织学类型，种族或吸烟状态 n 达到了主要终点和联合主要终点，降低了达到了主要终点和联合主要终点，降低了 29%疾病进展风险（疾病进展风险（ P0.0001) n 提高肿瘤缓解率和疾病控制率提高肿瘤缓解率和疾病控制率 (12% vs.5%； 60.6% vs 50.8%) n 所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态 n 疾病控制持续疾病控制持续 12周以上的患者明显增加（周以上的患者明显增加（ 40.8% vs 27.4%） n 无预期以外的毒副反应无预期以外的毒副反应 F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) ATLAS: 一线新的标准治疗后关于一线新的标准治疗后关于 Tarceva + Avastin联合维持治疗的联合维持治疗的 III期临床试验期临床试验 Avastin + 安慰剂 未接受化疗的 IIIb/IV 非鳞型 NSCLC 患者 Tarceva Non-PD Avastin 15mg/kg 每 3 周 ; Tarceva 150mg/天 *卡铂 /紫杉醇，卡铂 /吉西他滨，卡铂 /泰素帝 退出研究 Avastin + Tarceva PD 退出研究 (n800) PD 1:1Avastin +化疗 * PD 或 毒性 反应难以耐 受 主要终点 = PFS 研究状态 : 进行中 (预计入组病例 n=1,150) 373 142 58 27 15 6 3 0 370 178 81 43 20 6 3 1 No. of patients at risk: Bev + Placebo Bev + Erlotinib 无进展生存无进展生存 0 3 6 9 12 15 18 21 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion Without Event HR=0.722 (0.592-0.881) Log-rank P=0.0012 Progression-Free Survival (months) Bev + Placebo (n=373) Bev + Erlotinib (n=370) V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002) 无进展生存无进展生存 贝伐单抗 + 安慰剂 (n=370) 贝伐单抗 + 特罗凯 (n=373) 中位 PFS, 月 (95% CI) 3.75 (2.83, 4.04) 4.76 (4.14, 5.52) 无进展生存率 , % (95% CI) 3 月 53.4(47.5, 58.9) 67.7(61.9, 72.7) 6 月 28.4(23.0, 34.1) 40.3(34.2, 46.3) V. A. Miller . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr LBA8002) ATLAS研究 结论 l 特 罗凯联 合 贝 伐 单 抗 维 持治 疗 相比 贝 伐 单 抗提高了无 进 展生存 PFS (HR 0.722, p = 0.0012) l 各 亚组 均能 获 益（包括性 别 ， 组织 学 类 型，年 龄 和吸烟 状 态 l OS数据 预计 将在 2009年下半年公布 l 没有 发现预 期外的安全性事件 化疗联合靶向治疗小结化疗联合靶向治疗小结 研究 例数 对 象 药 物方案 OS P值 PFS P值 ECOG 1594 850 B 或 期； 一 线 ；非 鳞 患 泰素 /卡 铂 +/- 贝 伐 单 抗 12.3月： 10.3月 0.003 12.3月： 10.3月 0.001 Avail 1043 B 或 期； 一 线 ；非 鳞 患 者 健 择 /顺铂 +/- 贝 伐 单 抗 7.5mg/KG; 15mg/KG NS 6.8月： 6.6 月 :6.2月 0.003 0.0456 恩度研究 486 （ 1： 2） B 或 期 NSCLC；一 线 NP+恩度 /安慰 剂 14.87月： 9.9月 ； 1年生存率 62.78%： 31.46% 0.0000 MTTP 6.3月： 3.6 月 0.0000 FLEX 1125 期（ IHC一 个阳性） NP+/ C225 11.3月： 10.1月 ； 1年生存率 47%： 42% 0.044 0.001 均 4.8月 NS FastAct(II期 ) 154 B 或 期 NSCLC 健 择 /顺铂 序 贯 特 罗凯 /安慰 剂 NS 23.7月： 31.3月 0.002 SAUTURN 850 B 或 期 NSCLC，含 铂 化 疗 4周期 未 PD 特 罗凯 或安慰 剂 11月： 12月 0.0088 1年 53% ： 40% 2年 31%： 11% 0.001 HR=0. 71 Atlas 800 IIIb/IV 非 鳞 型 NSCLC 患者 ， Avastin +化 疗 后未 PD Avastin +特 罗 凯 或安慰 剂 尚未 报 道 3月 53.4%： 67.7%； 6月 28.4%： 40.3% 0.001 HR=0. 722 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析： 1 n 肿瘤血管正常化的认识肿瘤血管正常化的认识 肿瘤微环境差（缺氧，酸中毒），通过下调肿瘤微环境差（缺氧，酸中毒），通过下调 VEGF得以得以 改善，提高了化疗对肿瘤的敏感性。不同药物肿瘤血管改善，提高了化疗对肿瘤的敏感性。不同药物肿瘤血管 正常化窗时间开放与维持长短时间不一致，如荷人胶质正常化窗时间开放与维持长短时间不一致，如荷人胶质 细胞瘤鼠使用细胞瘤鼠使用 VEGFR受体受体 -2抗体处理其血管正常化窗时抗体处理其血管正常化窗时 间持续间持续 6天，天， AZD2171在复发胶质瘤在复发胶质瘤 期试验中发现血期试验中发现血 管正常化始于用药的第一天，可持续管正常化始于用药的第一天，可持续 28天管正常化天管正常化 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析： 2 n 细胞动力学影响细胞动力学影响 EGFREGFR-TKI的作用周期为的作用周期为 G1期，和化疗期，和化疗 同时使用影响化疗对同时使用影响化疗对 M期的作用期的作用 对对 KRAS EGFR阴性的阴性的 A549细胞，先用泰索帝细胞，先用泰索帝 后用特罗凯可以明显加强泰索帝凋亡作用，反后用特罗凯可以明显加强泰索帝凋亡作用，反 之则较少凋亡，提示用药顺序和疗效有关之则较少凋亡，提示用药顺序和疗效有关 泰素帝可抑制 M期细胞，并诱导其凋亡 ， Tarceva 可加强这种促进细胞凋亡的 效应 细胞凋亡 Tarceva 可抑制 G1 期细胞 , 阻断泰 素帝在 M期的活性 Tarceva 泰素帝 泰素帝 Tarceva G1 M S G2 细胞周期 细胞凋亡 G1 M S G2 细胞周期 细胞凋亡 Gandara D, et al. Clin Cancer Res 2005;11(Suppl. 13):5057s62s 重要因素：厄罗替尼和化疗的序贯治疗重要因素：厄罗替尼和化疗的序贯治疗 影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析： 3 n 生物标记物：肿瘤细胞内生物标记物：肿瘤细胞内 EGFR突变阳性或突变阳性或 ERCC1,RRM1阳性，分别对阳性，分别对 EGFR TKI与铂类、健择与铂类、健择 耐药耐药 n TRIBUTE研究中化疗研究中化疗 +特罗凯或安慰剂研究显示特罗凯或安慰剂研究显示 KRAS突变率分别为突变率分别为 19.32%和和 1.5%，阳性者，阳性者 TTP与生与生 存期分别以单化疗组为好，这值得进一步研究存期分别以单化疗组为好，这值得进一步研究 TRIBUTE研究中 K-ras突 变 情况与生存 K-ras突 变 缓 解率 TTP 生存期 联 合治 疗 单 化 疗 联 合治 疗 单 化 疗 联 合治 疗 单 化 疗 阳性 8% 23% 3.4月 6月 4.4月 12.5月 阴性 5.3月 5.4月 12.1月 11.3月 EGFR TKI & mAb EGFR mAb 抗肿瘤作用 西妥昔单抗结合促使 EGFR的内化与降解 -信号终止 n FLEX研究中两组研究中两组 PFS无明显差异，但是无明显差异，但是 OS 有区别，四篇有区别，四篇 META分析也见同研发结果，分析也见同研发结果， 使人考虑到除靶向治疗以外的作用，根据使人考虑到除靶向治疗以外的作用，根据 以下几点提出是否为以下几点提出是否为 ADCC作用使得作用使得 OS获获 益，有待进一步深入研究益，有待进一步深入研究 n 西妥昔单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀）和利妥昔单抗西妥昔单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀）和利妥昔单抗 （美罗华）相似，均具有人（美罗华）相似，均具有人 IgG1骨架骨架 ，有诱导免疫，有诱导免疫 和抗肿瘤作用和抗肿瘤作用 n 有有 介导介导 抗黑色素瘤的抗黑色素瘤的 ADCC活性的报告活性的报告 n 实验证明西妥昔单抗介导的抗实验证明西妥昔单抗介导的抗 A549细胞的细胞的 ADCC活活 性在性在 低浓度达低浓度达 0.000025ng/ml时已能检出时已能检出 ，在，在 0. 25ng/ml时足以启动