中医药治疗肝癌的分子机制研究进展

中医药治疗肝癌的分子机制 研究进展 南京八一医院全军肿瘤中心内科 华海清 第 6大最常见癌症 (每年新发 63万例） 死亡排在第 3位的癌症（每年死亡 60万例） 发病率与死亡率之比达 1： 0.98 的癌症 发 病率排第 2的癌症， 发病率与死亡率均居世界之首，每 年新发 35万，死亡 32 万，约占全世界肝癌死亡数的 45% 53%。 死亡率排在第 2位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于 胃癌。 肝癌的发病及死亡率 全球 中国 汤钊猷院士将其概括有 5个 “ 最 ” ： 最难发现 最难诊断 最难治疗 发展最快 预后最差 “ 癌中之王 ” 肝癌的特点 * 手术治疗 * 化 疗栓塞术 * 瘤内注射 * 微波固化 * 射频消融 * 激光热疗 * 高强度聚焦超声 * 氩氦刀冷冻 * 伽马刀以及三维适形放疗 肝癌的治疗：局部治疗 适合早中期患者 客观缓解率低于 20% 无生存获益证据 一些新的化疗方案在探索中 部分有效，不够理想 已证明有生存获益 费用昂贵 毒副作用不容忽视 经验证明有效，缺乏循证医学证据 符合中国人心理 费用少 毒副作用小 肝癌的治疗：全身治疗 全身化疗 生物治疗 靶向治疗 中医药治疗 适合于晚期患者或 不能局部治疗患者 中医药治疗肝癌作用 有利于肝癌术后体质恢复 防止或降低术后复发转移 与放、化疗联合，减毒增效 改善患者症状，提高生存质量 延长生存时间 单个或多个癌基因或抑癌基因突变， 细胞信号通路异常，细胞无限生长，是多 因素、多步骤、多方位综合作用的结果 肝癌分子学发病机制 肝癌发病涉及多种机制 细胞跨膜信号转导的一般模式 第一信使（生长因子、细胞因子、激素、神经递质、抗原） 受体 换能器（ G蛋白） 放大器（腺苷酸环化酶、磷脂酶等） 第二信使（ cAMP/cGMP， IP3， DAG， Ca2+) 蛋白激酶 /磷酸酶（ PKA、 PAC、 PAG) 蛋白质磷酸化 /去磷酸化 核内第三信使（转录因子，即刻早期基因） 基因复制、转录 * Raf/MEK/ERK * 血管生成通路异常 * PI3K/AKT/mTOR * Wnt/ -catenin 细胞信号通路异常 细胞无限增殖 凋亡受抑 中医药的作用 抑制肝癌细胞增殖 诱导肝癌细胞凋亡 诱导肝癌细胞分化 抑制端粒酶活性 抗肿瘤侵袭与 黏附 抗肿瘤血管生成 调节机体免疫功能 肿瘤生长控制 生活质量改善 生存延长 抑制肝癌细胞增殖 细胞增殖最重要的通路 生长因子 受体 小 G蛋白 启动 MAPK链 MAPK 转录因子 生物效应 EGFREGF Ras c-Raf MEK MAPK TCF 细胞生长 砒霜（三氧化二砷 ） 斑蝥（斑蝥素） 蟾蜍（华蟾素） 青蒿（青蒿素 ） 柴胡（柴胡提取物 ） 大黄（大黄素） 莪术（莪术 油） 通关藤（消癌平 ） 抑制肝癌细胞增殖 药物 作用机制 砷离子与酶蛋白中的巯基和羟基结合三氧化二砷 酶活性受抑 干扰 DNA的合成与修复 斑蝥素 抑制癌细胞 RNA和 DNA合成 抑制癌细胞的生长和分裂 抑制癌细胞分裂、增殖 细胞凋亡又称细胞程序性死亡 , 是在细胞相关基因的严 格控制下由细胞内外环境变化或死亡信号触发 , 导致体 细胞产生的一系列形态和生物化学方面改变而引起的细 胞死亡 , 是细胞衰老和死亡过程的主要形式。 动态平衡 诱导细胞凋亡 细胞凋亡 细胞增值 细胞凋亡 增殖与凋亡关系 Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway FasL Caspase 3 DDD D Fas/Apo1 /CD95 FADD Procaspase 8 Caspase 8 BID oxidants ceramide others Bcl-2D Cytochromec dAT P Procaspase 9 Apaf -1 dAT PApaf -1 Caspase 9 Procaspase 3 apoptosome DNA damage Cellular targets 死亡受体途径与线粒体途径的整合 砒霜 马钱子（马钱子碱 ，番木鳖碱 ） 蜂毒（蜂毒素） 绞股蓝（绞股蓝总甙 ）兰屿肉桂（提取物 isoobtusilactone A ） 土茯苓 半枝莲（提取物脱镁叶绿甲酯酸） 黄连解毒汤 诱导细胞凋亡 药物 作用机制 三氧化二砷 Bax、 Fax Bcl-2 马钱子碱 细胞内 Ca离子内流 线粒体膜去极化 Cox-2酶 、 caspase-3 绞股蓝总甙 细胞内钙离子浓度 ROS产生、 MPT改变、 ERK失活、 Bax 、 Bcl-2 凋亡 将分化不良的细胞转化为正常细胞 守宫（硫酸多糖） 人参（人参总皂甙） 肉桂（桂皮酸） 葛根（提取物） 鲎（鲎素 ） 苦参（苦参碱） 北沙参 麦门冬 诱导肝癌细胞分化 诱导细胞分化 药物 作用机理 守宫硫酸多糖 不影响肝癌细胞的存活 ，不诱导肝癌细胞凋亡 可诱导肝癌细胞分化成熟 人参总皂甙 诱导 HepG2细胞向正常细胞方面分化 抑制端粒酶活性 端粒 端粒是真核细胞线形染色体末端 的一段保护性 DNA序列，在维持 染色体的结构和功能，调控细胞 寿命，生长和分化有重要作用 端粒酶 端粒酶能以自身的 RNA为模板合 成端粒，补偿细胞分裂时的染 色体末端缩短，维持端粒长度 活血软坚方：丹参、鳖甲、川芎 益气养阴方：黄芪、枸杞、女贞子 健脾理气方：白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等 10味 冬凌草甲素 苦参碱 皂荚提取液 三氧化二砷 蝎毒 ：端粒酶活性阴性 ： 86.1%阳性 ：可完全抑制肝癌细胞株和肝癌小鼠瘤 体组织活性，而 5-FU则无作用。 抑制端粒酶活性 药物 作用机制 正常肝组织 肝癌组织 三氧化二砷 抗肿瘤侵袭与黏附 细胞 -细胞黏附 细胞黏附分 子 细胞外黏附蛋白 细胞骨架蛋白 质 膜 细胞 -基质 黏附 胶原纤 维粘多糖 细胞表面蛋白聚糖 核蛋白 基质蛋白聚糖核蛋白 多黏附蛋白 抗肿瘤侵袭与黏附 有功能性蛋白 酶 受体的 细 胞 蛋白 酶 受体被阻断的 细 胞 uPA受体 活化的蛋白 酶 （ uPA） 失活的蛋白 酶 （成熟 uPA） 肿 瘤生 长 和 转 移 肿 瘤生 长 但不 转 移 多种酶降解基质 基质金属蛋白酶 纤溶酶原激活剂 弹性蛋白酶 抗肿瘤侵袭与黏附 益气健脾冲剂 抑制瘤细胞 MMP-1的表达 当归、丹参、川芎嗪 等 抑制 纤溶酶原激活物抑制剂 -1RNA的表达 人参皂苷 Rg3 抑制肝癌细胞与 FN黏附 ， CD44表达 增强 nm23基因的表达 药物 作用机制 当归 丹参 川芎 (川芎嗪 ) 人参（人参皂苷 Rg3） 蜂毒（蜂毒肽）益气健脾冲剂 抗肿瘤血管形成 转化 血管生成 迁移和浸润 毛细管静脉的淋巴细胞 栓塞和循环 运输 在毛细血管床停留 附 着 外渗进入器官的 薄壁组织 对微环境的反应 肿瘤细胞增殖和血 管生成 转移灶的转移 多种细胞聚集（淋巴细胞，血小板等） 转移 血管内皮细胞生长因子（ VEGF) 血小板源性生长因子（ PDGF） 转化生长因子（ TGF） 和 碱性成纤维细胞生长因子（ FGF） 上皮细胞生长因子（ EGF） 肝细胞生长因子（ HGF） 胎盘生长因子 促血管生成素 白介素（ IL-4、 IL-8) 抗肿瘤血管形成 与肝癌血管生成的相关因子 抗肿瘤血管形成 三氧化二砷 人参皂甙 Rg3 干水翁花中提取的 ON- 得力生注射液 复方中药清香散 得力生注射液 上调细胞中内皮它丁的表达 人参皂甙 Rg3 降低癌组织微血管密度和 VEGF表达 三氧化二砷 降低肝移植瘤 VEGF的表达 药物 作用机制 损伤形成血管的原始间充质细胞 破坏内皮细胞的结构和功能 抑制血管形成 肿瘤细胞数 : 肿瘤重量 : 临床特征： 治疗方式： 调节机体免疫功能 106 109 1012 1mg 1kg1g（ 1cm) 免疫治疗 临床发现 死亡 手术化疗等 机体自身杀灭癌细胞能力 105以下 调节机体免疫功能 机体抗癌能力 抗癌细胞 细胞因子 T细胞 抗癌基因 NK细胞 LAK细胞 IFN LI TNF Rb基因 P53基因 中医正气 茯苓多糖 灵芝多糖 黄芪多糖 虫草多糖 淫羊藿苷 白花蛇舌草 调节机体免疫功能 药物 作用机制 多糖类 增强巨噬细胞的吞噬能力 提