functional genomics中医药发展

Q3: How to integrate the ideas of functional genomics for develop modern Chinese medicines? Ans.: 中藥作用機理的研究 中藥作用特點在於作用的多效性、量效關係的複雜性、作用的相對不穩 定性、某些中藥的雙向調節作用等。同時中藥作用方式上又具有多成份、 多環節、多靶位的特性。這些複雜的特點，以往的藥物研究方法，很難 從整體到細胞水平，甚至是蛋白質水平進行全面地研究。現代藥理學分 子水準的研究已明確藥物作用都有其“靶基因”。靶基因也是中藥作用 的最本質的指標。中藥作用靶基因研究的主要策略包括選擇藥物起效、 活化、排泄等過程相關的候選基因進行研究，鑒定基因序列的變異。這 些變異既可以在生化水準進行研究，估計它們在藥物作用中的意義，也 可以在人群中進行研究，用統計學原理分析基因突變與中藥藥效的關係。 基因技術的發展已經給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。 已經有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶位， 或者一些與控制藥物作用、分佈、排泄相關的基因。這些研究成果將有 助於預測病人藥物治療的有效性與安全性，也可能成為醫療中一種常規 檢查手段，決定哪種藥物對某個病人最有效、最安全，可以避免潛在的 藥物毒副作用，病人可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有 效、更經濟。 隨著功能基因組學研究發展，現已出現了能夠大規模對基因轉錄表 達產物進行檢測的技術，繪製基因表達譜,鑒定新基因。通過比較分析中 藥作用前後組織、細胞的基因表達譜不但可以瞭解哪些基因在中藥作用 後表達了，哪些表達停止了，以及哪些表達升高，哪些表達下降，使得 我們在分子水準瞭解中藥的作用靶位及方式、代謝途徑；而且還可以在 基因表達水準上嚴格有效地控制中藥製劑的品質標準。 中藥有效成份的篩選 傳統的分析方法在中藥有效成分篩選方面速度很慢，對成分複雜的 中藥複方，幾乎無能為力，而大規模的基因表達譜檢測技術將發揮其快 速、高通量獨特的優勢。一般中藥療效慢除與有效成分含量低有關外， 其中一個原因就是中藥主要通過調節機體的整體機能，即通過對基因的 表達調控而起作用。據此,我們通過繪製基因表達譜分析用藥前後整個機 體的不同組織、器官基因表達差異，不但可以從眾多的藥物成份中篩選 到起作用的部分物質，還可以瞭解到藥物成份配伍作用特點。 現代藥物篩選中，對藥物篩選影響更直接的是藥物作用新靶位的發 現，而這些新靶位一般是由新發現的基因編碼的，因而目前大都進行以 基因為基礎的藥物研究過程是：基因組-新靶位篩選- 先導物-藥物，即基因 -受體-藥物。而基因表達譜的比較研究能夠迅速篩選藥物作用新靶位，不 僅可以篩選和鑒定藥物作用靶基因，而且還可以瞭解一些與控制藥物作 用、分佈、排泄相關的基因。藥物不同成份能夠影響不同的基因表達， 因此基因表達譜研究在藥物成份的篩選上有著巨大的優勢，通過分析比 較中藥作用前後的基因表達譜可迅速找到中藥的有效成份。 有效的中藥複方、單方的篩選 中藥複方成份雖然複雜，但如果借助現代的基因表達譜檢測技術就能更 快速、更準確、更為可行地進行中藥君、臣、佐、使的配伍和成份研究。 同時，利用基因表達譜檢測技術可以將傳統的古方、驗方、秘方在基因 3 轉錄表達水準進行準確、快速、高效的篩選或驗證，大大縮短新藥研究 的週期。 中藥的安全性（毒性）評價 中藥安全性一直是最近幾年來國內外關注並探討的問題。如何準確、快 速、高效地評價中藥複方及其組成藥物是否有毒？如何確定有毒中藥、 中藥的有毒成份、中藥的有毒部位？基因表達譜檢測技術在中藥領域的 運用將為我們提供有效的方式。如果用基因表達譜分析研究某種中藥或 其提取物作用于細胞後基因表達 mRNA 的變化，如發現一些重要的功能 基因表達有明顯改變，則提示此物質在研究劑量下可能有一定的毒性。 有關毒理學方面的基因晶片的研究已有不少報導，近來，NIEHS 研究小 組研製了一種名為 TOXCHIP 的裝置，其實質是通過檢測化合物作用于細 胞後基因的改變來研究其毒性。它所涉及到的基因包括凋亡、細胞週期 調控、藥物轉化代謝、DNA 複製與修復等。可達到省時、省力，且可減 輕對實驗動物的依賴。 中 藥 複 雜 體 系 的 物 質 基 礎 與 作 用 機 理 研 究 思 路單 味 中 藥中 藥 複 方化 學 成 分 研 究LC-DA-MS分 析構 建 化 學 組 分 庫 拆 方 試 驗 模 型 動 物 藥 理 學 試 驗基 因 組 學蛋 白 組 學 含 藥 血 清 體 外 活 性 試 驗基 因 組 學蛋 白 組 學代 謝 組 學 藥 代 動 力 學 藥 效 試 驗機 理 研 究LC-DA-MS分 析構 建 化 學 組 分 庫 活 性 評 價闡 明 化 學 組 學 與基 因 組 學 、 蛋 白組 學 的 關 係 闡 明 中 藥 複 雜 體 系 的 物 質 基 礎 、藥 理 作 用 、 作 用 機 理 闡 明 藥 理 作 用 、作 用 機 理 辨證分型和診斷 目前認為所有疾病均存在基因表達的變化。近幾年來國際上已出現了 若干與疾病相關的資料庫。現代醫學正在通過功能基因組學研究，著手 編制各種疾病的基因表達譜，從基因檢驗方面進行診斷。中醫藥學能夠 歷經幾千年而不衰，其主要的精華在於辨證論治，注重個體化治療。但 中醫在辯證論治過程中存在著證候概念命名和證候辨證標準的不統一， 缺乏客觀的實驗室量化指標，更難以從微觀量化指標來評價，阻礙了中 醫理論的發展及中醫藥現代化和國際化的進程。隨著人類基因組計畫的 深入，尤其是功能基因組學研究技術的不斷發展，從基因體微觀分子水 準研究中醫基礎理論辨證分型的時機已經成熟。中醫學非常重視機 體內部正氣，即基因組正常表達功能的作用。隨著基因科學技術的日臻 成熟，微觀辨證分型已經完全可以從基因表達譜的比較分析得以實現。 5 基因表達譜是從 mRNA 水準反映了細胞或組織特異性表型和表達模 式，與臨床上出現的症狀和體徵有著必然的內在聯繫。所以運用大規模、 高通量的基因表達檢測技術，對大量的同一證型疾病狀態下的各類組織 和細胞的 mRNA 進行定量分析，編制基因表達譜，經過生物資訊學和統 計學的比較分析，就可以建立疾病證型特定的基因表達譜資料庫。設想 證型基因表達譜資料庫可由與臟腑、陰陽、氣血、寒熱、虛實相關的特 定基因表達譜子資料庫組成。編制患者的基因表