ig的结构与功能及医疗应用

Ig 的结构与功能及医疗应用 华中科技大学自然与生命科学院 药物合成实验室 【摘 要】免疫球蛋白指具有抗体活性的动物蛋白,是一种具有抗体活性或化学 结构上与抗体相似的球蛋白，是重要的免疫效应分子，多数为丙种球蛋白，主 要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中 Ig 的结构复杂，用途广泛，在临床疾病的预防、治疗和诊断等方面都有着 较好的效果，但是，这并不意味着注射免疫球蛋白是万能的。 此外，免疫球蛋白还有一定的副作用，如疫苗可能接种失败，给给母肾的功 能增加压力，也可能会形成抗原抗体复合物，有一定的潜在危险。因此，在使 用免疫球蛋白治疗和预防疾病的时候，应当经过相关医师的诊断并由他们给出 建议方可施行，不能盲目注射。只有科学合理的利用，才能真正发挥免疫球蛋 白良好的医疗作用。 【关键词】免疫球蛋白 抗体 氨基酸序列 凝聚物 【正 文】 免疫球蛋白（immunoglobulin 简称）指具有抗体活性的动物蛋白, 是一种具有 抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白，是重要的免疫效应分子，多数为 丙种球蛋白，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。人 血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白（-球蛋白）中。它由两条相同 的轻链和两条相同的重链所组成，根据分子重链不同免疫球蛋白可分为五类， 即 免疫球蛋白 G（IgG） 、 免疫球蛋白 A（IgA ） 、 免疫球蛋白 M（IgM） 、免疫球蛋 白 D（IgD）和 免疫球蛋白 E（IgE） ，IgG，IgA 和 IgM 还有亚类。 其中 IgG，IgD，IgE 均为单体，分泌液中 IgA（SIgA）是双体，IgM 是五聚体。 一、免免疫球蛋白的基本结构 Ig 分子的基本结构是由四肽链组成的，即由二条相同的分子量较小的轻链 （L 链）和二条相同的分子量较大的重链（H 链）组成的。L 链与 H 链是由二 硫键连接形成一个四肽链分子 免疫球蛋白，称为 Ig 分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本结构。现 已知 5 种免疫球蛋白中 IgG、IgA 和 IgD 的 H 链各有一个可变区（VH ）和三个 恒定区（CH1、CH2 和 CH3）共四个功能区。IgM 和 IgE 的 H 链各有一个可变 区（VH）和四个恒定区（CHl、CH2、CH3 和 CH4）共五个功能区。VL 和 VH 是 与抗原结合的部位，单体由一对 L 链和一对 H 链组成的基本结构，只有 2 个与 抗原结合的位点，如 IgG、 IgD、IgE、血清型 IgA；双体由 J 链连接的两个单体， 有 4 个与抗原结合的位点，如 分泌型 IgA（SIgA） ，所以 SigA 结合抗原的亲合力 要比血清型 IgA 高。五聚体由 J 链和二硫键连接五个单体，如 IgM。五聚体 IgM 理论上应为 10 个与抗原结合的位点，但实际上由于立体构型的空间位阻， 般只有 5 个结合点可结合。 H 和 L 链上都有可变区，同类重链和同型轻链的近 N 端约 110 个氨基酸序 列的变化很大，其他部分的氨基酸序列相对恒定，据此可将轻链和重链区分为 可变区(V) 和恒定区(C)。VH 和 VI。各有 3 个区域的氨基酸组成和排列顺序高度 变化，称为高变区(HVR)或互补决定区(CDR) ，分别为 CDRl、CDR2 和 CDR3。CDR 以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区(FR)。VH 和 VI。 各有 113 和 107 个氨基酸残基，组成 4 个 FR(分别为 FRl、FR2、FR3 和 FR4)和 3 个 CDRs。VH 和 VI-中的各氨基酸可编号，一些保守的氨基酸都有其固定的编号 位置，将不同序列和已编号的序列进行对比以后，在某个位置上多出来氨基酸 编号为 A、B、C 等，如 27A、27B、27C、106A 等。VH 和 VL 的 3 个 CDR 共同组 成 Ig 的抗原结合部位，识别及结合抗原，并决定抗体识别的特异性。 重链和轻链的 C 区分别称为 CH 和 CL，不同型别(x 或入)CI。的长度基本一 致但不同类别 IgCH 的长度不一，有的包括 CHlCH3，有的为 CHlCH4。同 一种属生物体内针对不同抗原的同一类别 Ig 的 C 区氨基酸组成和排列顺序比较 恒定，其抗原性是相同的，但 V 区各有不同。C 区与抗体的效应功能相关，可 激活补体，介导穿过胎盘和黏膜屏障，结合细胞表面的 Fc 受体从而介导调理作 用、ADCC 作用和 I 型超敏反应。 在 Ig 分子伸出的两臂和主干之间(CHl 与 CH2 之间)还有个可弯曲的区域，称 为铰链区。该区含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，能改变两个结合抗原的 Y 形臂之间的距离，两臂之间的角度可自 0 到 90 变化，这样有利于两臂同时结 合两个不同的抗原表位。虽然 IgD、IgG、IgA 有绞链区，而 IgM 和 IgE 没有，但 这并不说明它们完全不能弯曲，实际上还有相对 免疫球蛋白分子基本结构示意图 的弯曲性。各类抗体的铰链区的长度及氨基酸的顺序也有不同；人 IgD 的可伸 展的距离最大，IgG4 和两种 IgA 的弯曲度则有限。 二、免疫球蛋白的功能 1、免疫球蛋白 V 区的功能 主要是特异性识别、结合抗原。由于 Ig 有单体、二聚体和五聚体，因此结合抗 原表位的数目也不同。Ig 结合抗原表位的个数称为抗原结合价。 2、免疫球蛋白 C 区的功能 （1）激活补体 IgG13 和 IgM 与相应抗原结合后，可因构型改变而使其 CH2/CH3 功能区内 的补体结合点暴露，从而导致补体传统途径激活。IgG4、IgA 和 IgE 与抗原结 合后不能激活补体传统途径，但其凝聚物可激活补体旁路途径。 （2）细胞亲嗜性 IgG 与 IgE 抗体具有亲细胞特性，可通过其 Fc 段与表面具有相应受体的细 胞结合，产生不同的生物学作用。 （3）调理作用 IgG 与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其 Fc 段与巨噬细胞和中性粒细胞 表面相应 IgGFc 受体的结合而促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗 体的调理吞噬作用。 （4）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） IgG 与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其 Fc 段与 NK 细胞、吞噬细 胞和中性粒细胞表面相应 IgGFc 受体的结合，增强 NK 细胞和触发吞噬细胞对靶 细胞的杀伤破坏作用，即产生 ADCC 效应。 （5）介导 I 型超敏反应 IgE 为亲细胞抗体，可通过其 Fc 段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应 IgEFc 受体结合，而使上述免疫细胞处于致敏状态。当相同变应原再次进入机 体与致敏靶细胞表面特异性 IgE 结合时，即可使之脱颗粒，释放组胺等生物活 性介质引起型超敏反应。 3、人体主要免疫球蛋白 IgG 人体血清免疫球蛋白的主要成分是 IgG ，它占总的免疫球蛋白的 70- 75%， ，分子量约 15 万，含糖 23%。尽管免疫球蛋白千变万化，但都有类似的 结构。抗体分子是由两对长短不同的多肽链所组成，四条链通过链间二硫键构 成 Y 型基本结构（H2L2） 。IgG 分子由 4 条肽链组成。其中分子量为 2.5 万 （23kD）的肽链，称轻链（L 链） ，分子量为 5 万的肽链（5060kD） ，称重链 （H 链） 。轻链与重链之间通过二硫键（SS）相连接。免疫球蛋白的作用 人体血清免疫球蛋白 IgG 是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体，它仅以单 体形式存在。大多是抗菌性、抗毒性和抗病毒抗体属于 IgG，它在抗感染中起 到主力军作用，它能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用（调理作用） ，中和细菌毒 素的毒性（中和毒素）和病毒抗原结合使病毒失去感染宿主细胞的能力（中和 病毒） 。IgG 在机体合成的年龄要晚于 IgM，在出生后第 3 个月开始合成，3-5 岁接近成年人水平。它是唯一能通过胎盘的 Ig，在自然被动免疫中起重要作用。 此外，IgG 还具有调理吞噬和结合 SPA 等作用。 IgA 分血清型和分泌型两种， 血清型多为单体，也有二聚体，分泌型的都是二聚体，且含有分泌片。血清型 IgA 可介导调理吞噬 ADCC 作用；分泌型 IgA（SIgA）是机体粘膜防御系统的主 要成分，覆盖在鼻、咽、气管、肠和膀胱粘膜的表面，它能抑制微生物在呼吸 道上皮附着，减缓病毒繁殖，是粘膜重要屏障，对某些病毒、细菌和般抗原 具有抗体活性，是防止病原体入侵机体的第一道防线。外来抗原进入呼吸道或 消化道，局部免疫系统受到刺激后，无需中央免疫系统的参与，自身就可进行 免疫应答，产生分泌型抗体，即 SIgA。已有研究证明，呼吸道分泌液中 SigA 含量的高低直接影响呼吸道粘膜对病原体的抵抗力，两者呈正相关。初乳中含 有分泌型的 sIgA 。IgA 的凝聚物可以通过经典途径激活补体。IgM 是抗原刺 激诱导体液免疫应答中最先产生的 Ig ，IgM 不是细胞，但可结合补体，主要 分布于血清中。由于 IgM 有较高的结合价，所以是高效能的抗生物抗体，其杀 菌、溶菌、促吞噬和凝集作用比 IgG 高 500- 1000 倍，IgM 在机体的早期防御 中起着重要的作用。 三、免疫球蛋白与疾病 Ig 的两个重要特征是特异性和多样性。它们是机体受抗原（如病原体）刺 激后产生的，其主要作用是与抗原起免疫反应，生成抗原-抗体复合物，从而阻 断病原体对机体的危害，使病原体失去致病作用。另一方面，免疫球蛋白有时 也有致病作用。临床上的过敏症状如花粉引起的支气管痉挛，青霉素导致全身 过敏反应，皮肤荨麻疹（俗称风疹块）等都是由免疫球蛋白制剂能增强人体抗 病毒的能力，可作药用。Ig 是一个多藣有分子：（1）可结合抗原；（2）可作 为抗原诱发抗体的产生；（3）可激发一系列如补体激活、吞吐噬调理、信号传 导等次级反应。各种特异性 Ig 已被广泛应用于临床疾病的预防、治疗和诊断。 四、结束语 Ig 的结构复杂，用途广泛，在临床疾病的预防、治疗和诊断等方面都有着 较好的效果，但是，这并不意味着注射免疫球蛋白是万能的。应用丙种球蛋白 有一定的适应症，因为该药随所含抗体量的不同而预防效果各异。普通的丙种 球蛋白主要用于预防麻疹、甲肝、流行性腮腺炎等，想用丙种球蛋白来预防各 种疾病是不可能的。如果反复注射丙种球蛋白，因其本身可作为抗原，刺激人 体产生一种对抗丙种球蛋白的抗体，即抗抗体，一旦再注射丙种球蛋白，就会 被抗体中和，不能发挥其抗病作用。人体自身能够合成丙种球蛋白，如经常使 用外来药品，就会抑制自身抗体的产生，从而降低机体的抗病能力。由于丙种 球蛋白是血液制品，万一在来源上把关不严，反而造成血源污染，使健康人体 传染上疾病，况且对人体来说，外来的丙种球蛋白