宫颈腺鳞癌的诊治进展

宫颈腺鳞癌的诊治进展 蔡鸿宁 1 向群英 2 综述 吴绪峰 1 审校 1 湖北省武汉大学中南医院 4300711，2 湖北省五峰县妇幼保健院 443400 Progress on the Diagnosis and Treatment for Adenosquamous Carcinoma of Cervix CAI Hongning，XIANG Qunying， WU Xufeng 一流行病学特征 宫颈腺鳞癌（adenosquamous carcinoma of cervix），亦称混合癌（mixed carcinoma）,是宫颈癌其中 的一种组织类型。过去的报道表明宫颈腺鳞癌的发病率较低，在所有病理类型的宫颈癌中，其发病率不到 5%，近年来，流行病学统计发现，宫颈腺鳞癌的发病率在上升1,2，其在宫颈癌中占 810%。 宫颈腺鳞癌发病率的统计学变化，有两方面的原因，其一是宫颈癌病理学分类规范化。对于宫颈腺鳞癌的 分类，过去有的病理学分类方法，将宫颈癌分为：鳞癌、腺癌和罕见类型宫颈癌，而宫颈腺鳞癌被包括在 宫颈腺癌中，因此关于宫颈腺鳞癌发病率的单独的报道少，然而，按照 WHO2003 年的宫颈癌分类标准，宫 颈腺鳞癌作为宫颈其他上皮肿瘤中独立存在的一种类型，且将毛玻璃状细胞癌变异型归为其亚型。另外一 个原因就是，病理学诊断中粘液染色的应用。过去认为宫颈腺鳞癌的发病率较低，其实不然。由于在以前 的病理学诊断中，主要采用 HE 染色法，这这种染色方法下面，有一部分宫颈腺鳞癌不被病理医生所识别 。在目前，在病理学诊断中，在常规染色方法中增加了粘液染色（主要为 AB/PAS），这样，使得原来被 诊断为宫颈鳞状细胞癌的病例被诊断为宫颈腺鳞癌3,4。 二病理学特征 1.组织学起源：宫颈腺鳞癌是由柱状细胞腺癌和鳞状细胞癌混合而成.其起源于宫颈柱状上皮下储备细胞 ，同时向腺癌和鳞癌两个方向分化，两者比例不同，分化程度也不相同。 2.镜下特点5,6：鳞状细胞癌巢与腺样癌巢相互混合，并相互移行。成熟型的宫颈腺鳞癌常表现为鳞状 细胞成分的癌细胞含丰富的嗜伊红胞浆，或见个别细胞角化。毛玻璃细胞癌是宫颈腺鳞癌中分化最差的一 种类型，镜下特点表现为有一种癌细胞大，并呈多边形，分布成片状或巢状，细胞膜清楚，胞质呈毛玻璃 样或颗粒状，胞核大，并见明显的核仁，和分裂相多见。间质中见多量淋巴细胞及浆细胞。毛玻璃细胞癌 在电镜下可见肿瘤细胞间有细胞间清洗形成，有微绒毛，胞浆内含有丰富张力微丝，细胞连接方式为丰富 桥粒和连接复合体。值得注意的是，在腺癌结构中伴有多少不等的分化成熟的鳞状上皮为腺棘癌或腺角化 癌，不属于腺鳞癌范畴。对于低分化的宫颈腺鳞癌和鳞癌在镜下难于鉴别，然而在宫颈腺鳞癌中，粘蛋白 表达呈阳性，因此其可以用于鉴别宫颈腺鳞癌和宫颈鳞癌3。Reis-Filho 7报道了一例宫颈腺鳞癌毛 玻璃细胞类型的患者，其免疫组化研究发现，细胞角化蛋白（MNF116）、vimentin 和癌胚抗原表达呈阳 性，然而 HMB-45 的表达则为阴性。 三临床特征 宫颈腺鳞癌患者的发病年龄国内庄桂霞报道的七例中，在 4371 岁之间，近些年的研究表明8，宫颈腺 鳞癌也有年轻化的趋势。近些年的临床研究报道9，人乳头瘤病毒（Human papillomaviruses，HPV）的 感染与宫颈癌的发生之间有密切的关系。在 HPV 感染和宫颈腺鳞癌的相互关系中，研究发现，HPV18 型的 感染在宫颈腺鳞癌中较宫颈鳞癌中更为见10。一项 meta 分析表明11，将 85 个研究纳入分析发现，宫 颈腺鳞癌中 HPV 的感染率较宫颈鳞癌低。在存在 HPV 感染的病例中，HPV18 型的感染率为（37-41%），和 HPV16 行（26-36%）和 HPV45 型（5-7%）的相比，其感染率高。 在早期和宫颈腺癌一样，常常因为没有明显的临床症状和体征12，13，而被忽视。这主要是因为宫颈腺 鳞癌具有内生性生长的特点。到晚期，其主要表现为*出血及排液14,15。因而，当细胞学检查时发现 异常，而宫颈活检时无异常发现，必须引起高度重视。 四生物学行为 对于宫颈腺鳞癌的生物学特性，存在两中不同的观点。一部分学者的研究认为16,17,18，宫颈腺鳞癌具 有较高的侵袭性,这主要是由于和同期别的宫颈鳞癌及腺癌相比较，发病的中位年龄较年轻，淋巴结转移 率较高，治疗后复发率高，预后差。Yasuda19总结了 1990 年至 2004 年间，28 例 IB 期宫颈腺鳞癌的病 例，发现其发病的中位年龄为 46.6 岁，和同期别的单纯的宫颈腺癌（48.3 岁）及宫颈鳞癌（48.5 岁）相 比，发病平均年龄要早 1 岁。并且，在这 28 例病人中，其淋巴结转移率为 21.4%，较宫颈腺癌和鳞癌明 显增高。五年生存率较鳞癌和腺癌低。而另一部分学者的研究确认为20,21，其生物学特性和其他期别 的宫颈鳞癌没有明显差异。 五诊断 由于宫颈腺鳞癌其具有内生性生长的特点，在早期宫颈腺鳞癌没有明显的临床症状，仅仅是在细胞学检查 时发现异常的细胞，*镜检查常看不到明显的病灶，致使宫颈管的病变被忽略，因此不容易在早期被诊断 从而使得病情被延误。因此，当细胞学检查发现异常，*镜检查无异常发现时，应行宫颈管搔刮术，以明 确是否存在宫颈管内病变的可能。宫颈管搔刮能为宫颈腺鳞癌的确诊提供病理学材料。 宫颈腺鳞癌的诊断主要依赖于组织病理学诊断。病理学诊断作为金标准，对成熟的宫颈腺鳞癌中，病理学 检查就能区分腺癌和鳞癌的地成分，不存在诊断的问题。而分化差或者不成熟的宫颈腺鳞癌也会出现误诊 得可能，只能通过特殊的染色来区别，如粘蛋白因子和 PAS 染色。Benda22报道，用粘蛋白胭脂红染色 可以鉴别宫颈腺鳞癌。而另一项研究23显示，随机选取的 127 例诊断为宫颈鳞癌的病例，用粘蛋白胭脂 红、阿辛蓝及 PAS 染色来证实细胞内粘蛋白的存在，其中九例因含有大量的细胞内粘蛋白，而被重新诊断 为宫颈腺鳞癌。因此，在病理诊断时，应当应用多种染色方法，以鉴别分化差的腺鳞癌24。 除此以外，由于进行免疫组化研究时发现，宫颈腺鳞癌组织中 CEA 的表达增高，因此有学者试图寻找宫颈 腺鳞癌的特异性血清标志物。Tsutomu Tabata25对 32 名复发性宫颈腺癌、腺鳞癌的患者进行血清研究 ，结果发现 11 名患者中，血清 CA 125，CA 19-9，CEA，SCC 的阳性发应率分别为 37%，46%，64%，55%。 他们得出这样的结论，通过对 CA125，CA19-9 及 SCC 的检测，可以用来辅助诊断复发性宫颈腺鳞癌。 六治疗 虽然宫颈腺鳞癌的生物学行为仍然存在争论，因此，宫颈腺鳞癌的治疗也存在差异。有学者主张，早期病 例无需采取特殊治疗，然而有学者主张采取更侵袭性的治疗方法。对于早期的病例，是否可以采取单纯的 手术治疗，这对病人的生存率是否造成影响？以前的研究表明26，在经手术治疗后的早期病例中，宫颈 腺鳞癌的复发率较宫颈鳞癌率高，然而另有报道27，将宫颈腺鳞癌与宫颈腺癌进行配对研究，行手术治 疗后发现，宫颈腺鳞癌的复发时间（11 个月）较宫颈腺癌（32 个月）明显要短。因此，他们得出这样的 结论，对于存在淋巴结转移、肿瘤直径在4cm、间质侵犯10mm 的患者，即使是早期，也应采取以手术 前或/和后进行辅助治疗。Iwasaka28等报道 16 例宫颈腺癌或腺鳞癌，术前新辅助化疗，结果 3 例完全 缓解，5 例部分缓解，其有效率为 50。12 例化疗后行根治术，剩下 4 例行放疗，结果对化疗有反应着 的生存时间为 47.5 月，相比之下，对化疗无反应者的生存时间为 28.3 月。 关于年轻宫颈癌患者是否能保留卵巢的问题一直存在争论。宫颈腺鳞癌的患者，能否保留卵巢，尚无定论 。Ivanov29报道了六例早期宫颈癌，其中 3 例为腺鳞癌，在手术中保留了卵巢功能，进行了卵巢移位， 但术后复发。复发后采取化疗，其效果仍然不理想。因此，他得出这样的结论，妇瘤医生弄清对早期宫颈 癌患者进行卵巢移位是否安全而有效是非常重要的。然而，有学者研究认为，早期宫颈癌，即使病理类型 为腺鳞癌的患者，行卵巢移位保留卵巢功能，是安全的30,31,32,33。Natsume33就宫颈腺鳞癌患者保 留卵巢问题的研究发现，只有宫颈间质浸润的深度是宫颈癌卵巢转移的独立危险因素。因而他们认为只有 在二期以上的病人，以及有宫颈间质浸润和淋巴结转移的病人，卵巢转移的发生率大，而对于不存在宫颈 以外区域转移及没有较深的宫颈间质受侵犯的 IB 期腺鳞癌的病人，保留外观正常的卵巢是安全的。 晚期患者可采取以综合治疗模式以延长患者的生存时间，在患者能耐受的情况下，可采取化疗，放疗及肿 瘤局部治疗等方式。Radic34报道了一例 56 岁的 IV 患者，在进行细胞减灭术后给予卡铂和紫杉醇化疗 ，并且在超生下在肝脏的实行转移灶中注入 95的酒精。患者在是十个月中，对治疗有客观的反应，其 生活治疗较高。一年后，进行第二次细胞减灭术及术后化疗，患者生存时间为 20 个月。 七预后 宫颈腺鳞癌的预后的报道不一。Yazigi20等分析了 25 例宫颈腺鳞癌的患者，直径在 3cm 以下，并比较 同一时期内具有相同分期和肿瘤直径的 58 例鳞癌患者，发现在淋巴转移、复发率和五年存和率方面无明 显差异。但是，另外一些研究却表明32，晚期宫颈癌患者中，腺鳞癌的预后较其他类型差，在早期患者 中，这种差异不明显。然而，Yasuda19对将 28 例宫颈腺鳞癌和宫颈鳞癌进行对比研究，所有的患者均 在术后辅助化疗、放疗或者放化疗，结果发现宫颈腺鳞癌的 5 年生存率仍然较宫颈腺癌或者鳞癌差。但在 28 例患者中，低危因素组比高危因素组的预后要好。 结语 由于宫颈腺鳞癌的发病率不高，使得其研究的样本量少，更是缺乏多中心的研究，因而，对其生物学特性 ，治疗反应以及预后的报道不太一致。目前对于宫颈癌的预后因素的研究较多，病理学类型只是其中的一 个方面，因此，在宫颈腺鳞癌的治疗中，需要综合其他预后相关的因素，综合判断患者的病情，制定个性 化的治疗方案。但仍然需要大量的临床资料及多中心的研究来探索最佳的治疗方案。 参考文献 1. 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