围绝经女性健康与最佳药物ppt课件

围绝经期女性健康的呵护 意泰丽苯甲酸雌二醇软膏 刘晓霞 1 围绝经期妇女IMS指南（new） MHT指导原则 不同类型HRT及其具体治疗方案之间存在着差 别，它们不一定会产生同样问题、对代谢产生 同样影响，因此对于HRT不能一概而论或简单 归为一类。 理想情况下，每种HRT治疗药物（激素制剂） 均应有详细而充分的数据资料。 由于不同药物的效价、合成及组分、以及给药 方法之间可能存在差异，因此不能将一种产品 的试验结果简单推论至其他产品（所有雌激素 引起的严重副作用均限于口服结合雌激素联合 疗法）。 HRT的主要目的是预防，而不是治疗； 研究表明，围绝经期妇女接受HRT治疗对健 康具有保护作用，可以避免长期并发症，如 骨折和心、脑疾病（基于观察性研究和临床 前期研究）； 健康总体策略不仅包括激素替代治疗，还应 包括生活方式的调整以及其他预防措施，尤 其是停止吸烟、喝酒等。 选用合适选用合适“ “好好” ”激素尤其重要激素尤其重要 ! ! 尽量选择最好的雌激素和孕激素！ 好机体需要雌二醇（生理） ！ 经皮用药途径的开发使机体补充雌二 醇梦想成真！ 比例雌二醇雌酮酮 生育期 21 围绝经围绝经 期 12 口服雌二醇 15 经经皮雌二醇 11 5 雌激素 天然和非天然（化学合成） 生理：身体需要；不需要，待排泄。 6 雌激素雌二醇 雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗 粒细胞。在卵泡发育过程中，先经LH刺激 卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在FSH刺 激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作 用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动 物睾丸也有分泌。这里雌激素的定义是雌 二醇，卵巢功能衰竭后，雌二醇急剧下降 引起更年期综合征等雌二醇缺乏疾病。 （ 一） 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 活性: 100%（最强） (1/10) (3/100) 雌二醇和雌酮的区别 雌激素雌二醇雌酮 分型 还原型（抗自由基， 能给出电子而消灭自 由基） 氧化型（一定条件下可通过氧 化其他物质获取电子还原转化 为雌二醇，但在绝经期妇女转 化率低,不到5%） 来源卵巢雌二醇氧化代谢（主要） 活性高低（雌二醇的1/10) 代谢物 硫酸雌酮，雌酮，硫 酸雌二醇，葡萄糖酸 雌二醇，雌三醇 硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，儿 茶酚雌激素，甲基化雌激素， 醌自由基等 毒性 活性高，需要量少， 代谢产物少，很快被 肾脏排泄，无毒性 活性低，需要量多，代谢产物 多，容易在组织堆积，刺激增 生；代谢产物有致癌性和氧化 性，增加血栓和癌症的风险。 临临床好雌激素需要经 皮补充（治疗） 坏雌激素尽量减少摄入， 帮助排泄（致病）10 雌二醇和雌酮的区别 雌激素雌二醇雌酮 炎症降低CRP增加CRP 高血压压治疗高血压血压增加 老年性痴呆治疗引起 血栓抗血栓促进血栓形成 乳腺癌预防和治疗风险增加 中风风预预防和治疗疗增加风险风险 结肠结肠 癌预预防，减少50%增加54% 非小细细胞肺癌预预防增加1倍 最小剂剂量不需要需要 窗口期无（卵巢功能下降 开始终终身） 有 心脑脑血管病预预防促进进，诱发诱发11 雌激素造就女人的一生 激 素 治 疗 快速生长 少量女性 激素 女性功能发育 出现月经 女性激素开 始主导 生育能力成熟 孕育生命 周期性排卵 女性激素稳定旺盛 女性功能开始衰退 女性激素波 动下降 全面老化 女性激素 低落 儿童期儿童期 412岁. 青春期青春期 12-18岁. 性成熟（生育）期性成熟（生育）期 18岁开始，历时30年左右 更年期更年期 可始于40岁 历时 10余年. 老年期老年期 60岁以后. 12 1966年，美国医生威尔逊（wilson）在其畅销 书永恒的女性写道：人生的规律就是青春 苦短，韶华难留，对于女性尤其如此，但是有 一样东西可以让女性永葆青春，永远迷人，这 就是雌激素。女性在50岁左右的时候，会失去 卵泡、卵细胞、雌激素，这是一场突如其来的 灾难。但是雌激素可以拯救他们，有了雌激素 ，乳房和生殖器就不会萎缩，女人不会变得迟 钝，不会失去魅力，她们会生活得更愉快。女 性需要补充失去的雌激素（雌二醇），就象糖 尿病人需要补充胰岛素一样重要。 德国埃朗根大学维尔德和彼德曼教授在 柳叶刀医学杂志指出：“雌激素（雌二醇 ）丰富的女性较为年轻，而雌激素水平较 低的妇女看上去比实际年龄大，估计年龄 与实际年龄之间的差异高达8岁！” 雌二醇早期补充可全面预防皮肤老化：纠 正皮肤胶原缺乏的状态，增加皮肤的厚度 ，减少皱纹的产生。 雌激素女人天然的化妆品！ 助女人一生美丽！ 14 女人是水做的？ 雌激素缺乏时全身各系统的改变 女人，是激素做的！ 都是激素惹的祸！ 雌激素缺乏的结果 年 龄龄 35岁岁以后40岁岁以后50岁岁以后 皮肤失去光泽泽和弹弹性 乳房开始下垂潮热热、出汗、心悸 月经经量减少情绪绪不稳稳定、烦烦躁多疑骨质质疏松 性生活质质量下降性交困难难、阴道萎缩缩心脑脑血管疾病 色素沉着皮肤萎缩缩动动脉硬化 精力下降精力不足，注意力下降 老年痴呆症 Modified from Speroff L, et al. In: Mitchell C, ed. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Lippincott Williams 1999:643-724. van der Mooren MJ, Kenemans P. Drugs. 2004;64(8):821-36. 生活质质量严严重下降 更年期各个阶段的症状小结更年期各个阶段的症状小结 阴道粘膜萎缩 性交疼痛 尿急 皮肤萎缩 中期症状 潮热、盗汗 失眠 心理症状 月经紊乱 早期症状 骨质疏松 心血管疾病 老年痴呆 远期后果 以上种种极大地降低了妇妇女的生活质质量 18 激素治疗的作用 改善肤质：皮肤光润、细腻、柔滑、充满弹性 抗衰老：推迟绝经期，延缓衰老 改善经期不适：经期不适常与雌激素分泌不平 衡有关 提高性生活质量，终身享受性福 治疗各种更年期综合症，恢复精力，延缓衰老 预防各种老年性疾病的发生 19 对抗雄激素作用所导致的皮脂分泌增多和痤疮 使细胞分裂活跃，修复受损皮肤 增加血液供应，令双颊显现出动人的红晕 减缓胶原老化，增加透明质酸合成，使皮肤具 有晶莹剔透的质感，不易生皱纹 雌激素对皮肤的作用 雌激素是女人天然的化妆品！雌激素是女人天然的化妆品！ 20 为何年老色衰？ 失去了激素的保护！ 自绝经后皮肤胶原含量与年龄反相关 绝经后最初5年的胶原丢失30 %1 绝经后平均丢失率2.1 % 每年2* *观察到的绝经20年的妇女的皮肤情况. 1Brincat M. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9. 2Brincat M, et al. Obstet Gynecol. 1987;70:840-5. 21 绝经后随着时间延长 皮肤胶原含量下降; Brincat M, et al. Br J Obstet Gynaecol 1985;92:256. 激素早期补充可有效预防胶原丢失 HT有保护作用， 能对抗胶原丢失！ 22 HT维持绝经后妇女皮肤厚度 研究 84 位妇妇女不同HT情况: 通过过高频频超声和计计算机图图象分 析测测量皮肤厚度 *P 40岁：卵泡数量减少更快， 直至无卵泡残留 残留卵泡对FSH和LH反应逐渐 降低，直至完全丧失反应 卵泡消耗在生育期最后10年 内明显加速：“折棍”现象 围绝经期卵泡数量急剧减少围绝经期卵泡数量急剧减少 Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-25836 围绝经期内分泌变化自测 （按出现先后） 雌激素下降代偿期：骨密度下降，生育力 减低和胚胎非整倍体增加抑制素降低 FSH增高月经期缩短孕酮（黄体酮） 降低，E2波动（可正常） 功血月经延 长； 雌激素衰竭期：绝经，17-雌二醇(E2)和孕 酮直线下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮 （E1）2:1。 37 围绝经围绝经 期的内分泌变变化 垂体激素 FSH：波动性升高 LH：缺乏LH峰 卵巢激素 抑制素：首先下降，为卵巢功 能衰退的标志 孕激素：排卵减少或无排卵， 最早缺乏 雌激素：波动性下降 雄激素：总睾酮基本不变, 游离 睾酮指数上升 140 130 120 100 80 60 40 20 32 28 24 20 16 12 8 4 444650485254565860 FSH, FSH, 雌二醇雌二醇+ +雌酮不同年龄的变化雌酮不同年龄的变化 (n=257)(n=257) (pg/ml) (ng/ ml) 围绝经期 雌二醇 绝经后期 FSH 雌酮 Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258 雌、孕激素逐渐下降雌、孕激素逐渐下降 38 比例雌二醇雌酮酮 生育期 21 围绝经围绝经 期 12 口服雌二醇 15 经经皮雌二醇 11 39 雌二醇和雌酮的区别 雌激素雌二醇雌酮 分型 还原型（抗自由基， 能给出电子而消灭自 由基） 氧化型（一定条件下可通过氧 化其他物质获取电子还原转化 为雌二醇，但在绝经期妇女转 化率低,不到5%） 来源卵巢雌二醇氧化代谢（主要） 活性高低（雌二醇的1/10) 代谢物 硫酸雌酮，雌酮，硫 酸雌二醇，葡萄糖酸 雌二醇，雌三醇 硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，儿 茶酚雌激素，甲基化雌激素， 醌自由基等 毒性 活性高，需要量少， 代谢产物少，很快被 肾脏排泄，无毒性 活性低，需要量多，代谢产物 多，容易在组织堆积，刺激增 生；代谢产物有致癌性和氧化 性，增加血栓和癌症的风险。 临临床好雌激素需要经 皮补充（治疗） 坏雌激素尽量减少摄入， 帮助排泄（致病）40 雌二醇和雌酮的区别 雌激素雌二醇雌酮 炎症降低CRP增加CRP 高血压压治疗高血压血压升高 老年性痴呆治疗引起 血栓抗血栓促进血栓形成 乳腺癌预防和治疗风险增加 中风风预防和治疗增加风险 结肠结肠 癌预防，减少50%增加54% 非小细细胞肺癌预防增加1倍 最小剂剂量不需要需要 窗口期无（卵巢功能下降 开始终终身） 有 心脑脑血管病预预防促进进，诱发诱发41 Menopausal hormone therapy with estrogen plus progestin doubles a womans risk of death from breast cancer, nearly doubles the risk of death from non-small cell lung cancer, and increases the risk of death from colorectal cancer by 54%, according to an updated analysis of the Womens Health Initiative randomized trials. 42 来自国际妇科杂志报道：美国KN妇科疾病研究中心 著名妇科专家DianeFMerritt博士通过多年临床研究，首次 提出“雌毒学说”。该学说指出：女性雌激素代谢产生的垃 圾雌毒，才是女人衰老、更年期提前以及子宫、卵巢 、乳房疾患的根本原因。 多年来致力于妇科领域研究的DianeFMerritt博士，2001年 12月从刚刚摘除的子宫肌瘤活捡取样中发现，在瘤体中不 规则分布着大量类雌激素代谢垃圾雌酮物质，这令Di aneFMerritt博士很意外。随即他又对50名乳房肿块、卵 巢囊肿、子宫肌瘤患者的切除物进行分析，结果惊人的一 致，即都发现了这种物质。进一步实验证实：这种物质是 激素代谢垃圾雌酮与大量沉积毒素的聚集体，在体内生成 后不断“流窜”，刺激腺体、血液、骨骼、器官，导致细胞 增生、肿大甚至产生细胞变异、癌变，这是目前发现的对 女性身体伤害最大的沉积毒素。 43 只有经皮补充才能恢复绝经前的雌 激素环境（美国70%用经皮雌二醇） Postmenopausal women have significantly reduced amounts of estrogen and a reversal of the premenopausal dominance of estradiol to dominance of estrone. Given the bioconversion of oral 17-beta estradiol to estrone via the hepatic first-pass effect, restoration of a premenopausal estrogen milieu can only be achieved with transdermal or percutaneous estrogen therapy. 44 意 泰 丽 （苯甲酸雌二醇软膏） () Estradiol Benzoate Ointment 化学名称：3-羟基雌甾-1，3，5（10）-三烯- 17-醇-3-苯甲酸酯 苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血 液和组织中缓慢水解，释放雌二醇 ，大大延长了雌二醇的半衰期，提 高了生物活性（按阴道上皮角化活 性是17-雌二醇的2.34倍），故意泰 丽比普通的雌二醇制剂效价更高， 疗效更好。 45 皮肤是药物肠外吸收的最大器官 高效性：不经过首过效应（不会代谢成伤害性 的雌酮），药物生物利用度高； 安全性：减轻肝脏负担；雌二醇直接到达靶器 官起作用，经过肝脏的比例小，代谢 成雌酮后就很快被排除，无副作用； 简便性：使用方便，每天只涂抹1次，没有胃肠 道消化液的分解微生物的破坏，代谢产 物的积蓄； 专家预测：经皮给药是未来给药途径的发展趋 势，未来将有1/3的药物可经皮输送。 46 优势一、意泰丽经皮吸收率高（25%） 1. 内固醇激素非常容易经皮吸收（分子量小、脂溶 性、细胞内受体、自由进出细胞）女性的福音！ 2. 意泰丽油包水混合型基质：使角质层软化，由角 质层细胞膜透过表皮的其它各层。 3. 通过毛囊口、毛囊皮脂腺及毛囊壁 真皮内， 再从真皮向四周播散。 4. 少量物质角质层细胞间隙渗透而进入真皮。 5. 促透皮剂：影响皮肤角质层结构，形成微细孔道 加快吸收：意泰丽专利技术：多种促吸收透皮剂 更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理 想的经皮雌二醇制剂。 47 优势二、双相基质使产品品质增加 意泰丽的油相基质：稳定脂溶性的苯甲酸雌二醇； 促进皮肤水合作用，软化、保护表皮（较其它基 质强），相当于包裹作用，水分蒸发减少，增强 吸收；蓄积在皮肤的苯甲酸雌二醇以稳态释放经 皮进入血循环并送至全身；维持长的半衰期；轻 度油性减少涂抹阻力，涂抹面积增大，吸收面积 大，吸收速度和吸收率增加（整个生物利用度增 加）。 意泰丽水相基质：释药、透皮吸收较快；加上促透 皮剂使雌二醇达峰时间较快。 48 批号时间时间 （月） 观观察项项目 性状PH值值相当标标示 含量 卫卫生学 检检查查 94082036白色凝胶4.697.69%符合规定 94082136白色凝胶5.198.87%符合规定 94082236白色凝胶5.0096.06符合规定 优势优势 三、稳稳定性试验试验 （稳稳定性好 ） 留样观察结果（36个月） 49 雌激素名称 生物活性（%） 按发情行为测定 按阴道上皮角化 测定 17-雌二醇100100 雌酮1722 雌三醇11 苯甲酸雌二醇128234 苯甲酸雌酮1541 优势四、意泰丽的生物活性高 50 优势五、意泰丽透皮性更强 人体透皮试验结果（放射免疫法测定）：用药 后血清雌二醇水平有明显提高，平均达峰时间 为60分钟，峰浓度平均值为54.60pg/ml，显著 高于0时血清E2水平（P0.01）；用药后20小 时血清E2水平亦明显高于0时血清E2水平（ P0.05） 实验结果表明：苯甲酸雌二醇凝胶可迅速透入 皮肤，明显升高血清E2水平，平均峰浓度可达 200.38pmol/L，相当于早卵泡期水平，能够达 到临床治疗要求。 51 长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析 中国妇幼保健 2010年第 25卷，P692-696 口服雌二醇后血清雌二 醇与雌酮的比例为15（ 首过效应），而经皮给 意泰丽，雌二醇进入体 内后血清雌二醇与雌酮 的比例大于11，更接近 生育期女性的比例 52 口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高（仅约 3ng/ml）和FSH降低有限（遗憾没测雌酮） 长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析 中国妇幼保健 2010年第 25卷，P692-696 53 长期口服天然雌二醇并不明显提升 血中雌二醇浓度和明显降低FSH 长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析 中国妇幼保健 2010年第 25卷，P692-696 54 优势七、能模拟人生理性周期性分泌，不抑 制内源性雌激素分泌：即每日晨涂擦后产 生的吸收峰与人体分泌雌激素的时间接近 ，从而避免了外源性雌激素恒释吸收而可 能产生对人体自身分泌雌激素能力的负反 馈抑制的副作用； 优势八、使用方便：每日1支的定量独立包装 大大方便医生和病人使用及剂量上的准确 掌握。 55 优势九、不引起乳腺增生，且还有增生治疗 作用（降低雌酮在组织的堆积）。 优势十、因其稳定性好，国际上将其作为决 定雌激素活性国际单位的标准物质 56 意泰丽的使用 一、围绝经期妇女（睡前涂抹） 【规 格】 华丽的紫色筒状牡丹女 人精包装，1筒12支，1支 1.5g:1.35mg，1月用2筒； 【用法用量】 外用，每次1.5g（含 1.35mg苯甲酸雌二醇或雌二醇 0.98mg）涂于干净皮肤上（如手臂 内侧、下腹部、腰部、臀和大腿等 部位），每日1次，每月按月历1 24日连用，1524日每日并用口服 甲羟孕酮片4mg（建议用生理性经 皮黄体酮）。 57 二、对于35岁以上卵巢功能下降希望延缓衰 老追求高品质生活的女性（清晨起床时涂 抹） 意泰丽半支：月经结束后用10天 目的： 1.给力主卵泡发育，节约库存卵 泡， 延缓更年期到来； 2.使雌二醇保持年轻水平，维持青 春美貌。 意泰丽人生没有更年期！ 58 内分泌激素周期性变化 59 关于补充孕激素的最新观念 60 为什么要补（生理性）孕激素 模拟生理，回归年轻态； 有效保护子宫内膜和乳腺组织； 孕激素可以通过抑制有丝分裂对抗雌酮代谢产物对乳腺 及子宫的刺激作用，抑制雌激素诱导的hTERT（人端粒 酶逆转录梅）的表达； 孕激素在脑内代谢，作为神经内固醇，激活GABA帮助 睡眠：Progesterone can be metabolized in the brain, where it acts as a neurosteroid. One of the brain metabolites, allopregnanolone, has an affinity for and activates the gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor, resulting in varying degrees of sedation. 孕激素可以做为雌激素，睾酮及皮质素的原料，储备或 急用，有利于其他内分泌激素的平衡； 加用孕激素更有效解决潮热问题。 61 62 肾上腺皮质激素的生物合成肾上腺皮质激素的生物合成途径见图 63 雌二醇：抗氧化剂好雌激素 需要也 只能经皮补充。 雌酮：雌二醇氧化后的代谢产物氧化剂 坏雌激素（其进一步的代谢产物具有致 癌性和致血栓性）需要减少摄入和帮助 排除。（雌激素代谢产物与肿瘤的关系研究，北京大学第二临床 医 院国外医学妇产科学分册 2 0 0 0 年第 2 7 卷第 5 期，273-275；雌激素的 代谢机制及其与疾病的相关性，中国临床药理学杂志 2000年第4期第16 卷 综述） 苯甲酸雌二醇经皮吸收：高效、方便、安全 性（避免首过效应后的坏雌激素增加），是 理想的经皮补充雌二醇制剂。 64 Hormone therapy administration in postmenopausal women and risk of stroke. Womens Health (Lond Engl). 2011 May;7(3):355-61. Renoux C, Suissa S. SourceCenter For Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital - Lady Davis Research Institute, Montreal, Quebec, Canada. Abstract HRT, consisting of estrogens alone, or in combination with a progestogen, is widely used for the relief of symptoms in postmenopausal women. Early observational studies have suggested that HRT might be associated with a reduced risk of cardio- and cerebro-vascular events. These encouraging results prompted randomized controlled trials assessing the risks and benefits of HRT in primary and secondary prevention of arterial vascular events. However, these clinical trials and further observational studies did not confirm the protective effect of HRT; it is now established that HRT increases the risk of stroke. This increased risk is mainly related to an increased risk of ischemic stroke. Oral estrogen alone and combined with progestogen are associated with a similar increased risk, which may be dose dependent. Conversely, a low dose of transdermal estrogens with or without a progestogen does not seem to be associated with such an increas