2016血液科粒缺发热患者的抗生素治疗课件

血液科粒缺发热血液科粒缺发热 患者的抗生素治疗患者的抗生素治疗 欧阳建欧阳建 南京鼓楼医院血液科南京鼓楼医院血液科 内容 v 粒缺合并发热的定义 v 血液科患者感染的相关因素 v 粒缺患者感染的发生率及类型 v 粒缺发热患者的治疗流程 风险评估 初始经验治疗 治疗调整（耐药菌、抗真菌治疗、抗病毒） 治疗持续时间 v 感染的预防 粒缺伴发热的定义 v 粒缺：中性粒细胞减少是指ANC500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至 500细胞/mm3。 v 发热：是指单次口温测定38.3（101），或体温38.0（100.4）持 续超过1小时。 v 腋温使用不令人满意，是因于其不能准确地反映核心体温。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠 温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。 2010 IDSA粒缺伴发热指南 2013 NCCN指南 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 2012 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 National Comprehensive Cancer Network 病 因 生成障碍 造血系统疾病 恶性肿瘤放化疗后 化学毒物及药物 感染 粒细胞 减少 破坏消耗过多 免疫性粒细胞减少 严重感染 脾功能亢进 中性粒细胞减少与感染 粒细胞(/mm3)各周并发严重感染% 最初变化12346101214 任至20002 何15005 水100010304550657885100 平50019 8周 53.60% 邓琦等， 血液系统疾病医院感染临床分离菌株分布与耐药性分析.中华医院感染学杂志，2009，9：1159-1162 粒缺患者感染的发生 v 化疗导致的粒缺 v 免疫抑制剂、激素应用 v 各种导管的使用 v 呼吸道及消化道黏膜损伤 v 住院时间长 11 恶性血液病-粒缺与感染的发生率 2. 胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192 3. de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252v256,2010 1. 患者在1个疗程化疗后，发生中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1： 在国内医疗条件下，当外周血WBC0.5109/L时，感染发生率可能达到 95.3%98.1% 2。 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。 Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93 恶性血液病-粒缺与感染的发生率 v 肺炎发生率：5.3 22.0/100粒减患者 v 菌血症发生率：13.524.0/100粒减患者 2013 Huoi et al. Plos One 8 (3) 恶性血液病-粒缺与感染的发生率 2013 Huoi et al. Plos One 8 (3) 3,355患者(58,063 个高危患者日) 中， HA菌血症的发生率每年上升11% (95% CI， +6， +15， p0.001) . 粒缺伴发热的类型 Semin Hematol 2009 Jul;46(3):259-68 按时间分类按原因分类 粒缺伴发热的类型-按时间分类 再次发热 Semin Hematol 2009 Jul;46(3):259-68 粒缺 初次发热 粒缺伴发热的类型-按时间分类 粒缺 初次发热 持续发热 Semin Hematol 2009 Jul;46(3):259-68 粒缺期发热的原因 Am J Med Sci 2012;344(4):307316 v 非感染性发热的原因： v 潜在的恶性肿瘤，输血液制品，肿瘤裂解，血肿血栓形成，静脉炎，肺不张，内脏 梗塞，产热药物如两性霉素B脱氧胆酸盐或造血生长因子，药物热。 粒缺发热的主要原因-感染。 粒细胞缺乏患者感染的特点 v 粒缺合并感染发生率高，与持续时间相关； v 病情凶险，死亡率高； v 感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合 感染多； v 临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶； v 一般抗生素治疗效果差。 内容 v 粒缺合并发热的定义 v 血液科患者感染的相关因素 v 粒缺患者感染的发生率及类型 v 粒缺发热患者的治疗流程 风险评估 初始经验治疗 治疗调整（耐药菌、抗真菌治疗、抗病毒） 治疗持续时间 v 感染的预防 粒缺伴发热患者的抗感染诊治流程 风险评估 初始经验性抗 细菌治疗 治疗调整治疗终点 临床评估 MASCC评估 根据风险评估 ，确定初始抗 细菌治疗给药 方案 根据病情进展 和微生物学检 查结果调整初 始给药方案 根据ANC值、 病原体或感染 部位确定治疗 终点 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 MASCC: Multinational Association for Supportive Care of Cancer (癌症支持治疗协会) 风险评估的必要性 v 指南希望通过风险评估避免过度治疗和治疗不足的情况 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 临床评估-高危人群 23 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 v 低危患者：低危患者是指中性粒细胞缺乏预计在 7d 内消失， 无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定 v 需要注意的是：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照 高危患者指南进行治疗 临床评估-低危人群 24 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 MASCC评估 25 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 早期评估的实验室检查及细菌培养 26 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程 27 初始抗细菌治疗的原因 28 如果有足够的时间我们能证明大 多数发热是细菌感染引起的。 IDSA2010粒缺伴发热指南 大部分患者无法确诊感染。但指南委员会推荐每个粒缺发热 的患者都接受经验性抗菌治疗。 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 广谱抗生素引入 Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 10551090 初始抗细菌治疗的原因 初始抗菌药物治疗 v 宗旨：降低细菌感染所致的严重并发症和病死率 v 原则：覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒 力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果 v 药物选择：有效+安全 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 高危患者初始抗菌选择 v对于高危患者：静脉单药治疗推荐如下 v注意： 有并发症和耐药菌感染时推荐联合治疗。 万古霉素不建议做为初始治疗的经验性用药。 有口腔黏膜炎的粒缺发热患者建议选择：头孢吡 肟、哌拉西林、碳青霉烯类做为初始治疗用药。 酶抑制剂复合制剂哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦 碳青霉烯亚胺培南-西司他丁美罗培南帕尼培南-倍他米隆 头孢类头孢他啶头孢吡肟 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 v但以下情况建议加用抗革兰氏阳性菌抗生素 血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据； X 线影像学确诊的肺炎； 在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳菌； 临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位 周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）； 任一部位的皮肤或软组织感染； 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植； 已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎 v推荐药物：万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 高危患者初始抗菌选择 低危患者初始抗菌药物治疗 v对于低危患者建议： 口服联合：环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸 或口服单药：左氧氟沙星 v注意： 不能耐受口服治疗的患者需住院治疗 若仍出现反复发热或有新的临床征象出现时需按静脉用药治疗 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 初始经验性治疗 粒缺伴发热 低风险高风险 院外治疗：口服给药 环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸 左氧氟沙星 门诊观察4-24h，确保患者对初始 经验性治疗可以耐受，且患者状 态稳定可以出院治疗 院内静脉给药：单药治疗 碳青霉烯类 哌拉西林-他唑巴坦 头孢哌酮-舒巴坦 头孢吡肟 头孢他啶 根据临床特征、影像学检查和/培养结果 调整抗菌药物，如 万古霉素或利奈唑胺治疗蜂窝织炎或肺炎 氨基糖苷类或换成碳青霉烯类治疗肺炎或革兰阴性菌血症 甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染 符合院外治 疗条件 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 院内静脉给药 粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程 35 治疗调整-NCCN 2013 推荐 36 治疗的调整-IDSA 2010 推荐 37 v 持续发热的常见原因： 非细菌感染（真菌、病毒、支原体、衣原体、结核）； 对起始抗菌药物耐药的细菌感染； 起始抗菌药物剂量不足或给药方法不当； 药物热； 原发病的发热； v 再次发热（二次感染）： 发生率15%20%； 病原菌阳性率20%30%，以阳性菌及真菌为主； 死亡率约5%20%。 患者持续/再次发热的可能原因 38 二次感染定义 及分类 v 经验性抗感染治疗过程中或者治疗结束停药一周内新发的、任 何具有临床或微生物学依据的感染。 v 分类： 微生物诊断 临床诊断 不明原因发热 粒缺发热患者的二次感染 N=836； 发生率15%（129/836）； 中位发生时间10天（128天）； 病原分布：N=50； 死亡率高于未发生者(5.4%vs1.4%;P .01)； 高危因素： 年龄大于16； 白血病首次诱导化疗； 静脉导管； 发热4天后N 100/mm3 初次发热时有确定的微生 物学感染病证据或不明原因发热。 MDI- microbiologically documented infection CDI-clinically documented infection FUO-fever of unknown origin Clinical Infectious Diseases 2005; 40:23945 粒缺发热患者的二次感染 v N=750例次； v 发生率20%（152/750）； v 中位发生时间10天（234天）； v 病原分布：N=43； v 死亡率高于未发生者(22.7%vs13.5%;P .001)； v 高危因素： 粒缺时间大于10天； 未预防性联合使用抗细菌、真菌、病毒 药物。 治疗调整-耐药G+感染 42 治疗调整-耐药G-感染 43 治疗调整-经验性抗真菌治疗 44 高风险患者抗真菌治疗流程 45 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 真菌感染的治疗 血液病/恶性肿瘤侵袭性真 菌病诊治指南（第四次修订 ）中华内科杂志 2013.Vol.52，No.8 初始抗菌治疗用药调整-抗病毒 预防 HSV阳性的进行异基因HSCT/白血病诱导化疗的患者接受阿昔洛韦预防。 （A-I） 治疗 仅当临床/实验室有证据证实是活跃病毒感染时，才针对HSV/VZV治疗。 （C-III） 流感病毒感染在菌株敏感的条件下，应用神经氨酸酶抑制剂治疗。 （A-II） 在流感大爆发的情况下，粒缺患者出现流感样症状时，可接受经验治疗。 （C-III） 针对粒缺患者上呼吸道RSV感染的常规治疗不可行。 （B-III） IDSA2010粒缺伴发热指南 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程 48 Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 抗细菌治疗持续时间 49 抗细菌治疗的疗程 适当的治疗至少持续用于整个中性粒缺乏期间（直至ANC0.5109/L） 对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的感染部位：深 部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗拔 出导管后仍有持续性血流感染72小时的患者。 以上患者疗程需要4周或病灶愈合、症状消失。 对于金葡菌、铜绿假单胞菌或分支杆菌引起的导管相关血流感染，拔出导 管后至少全身抗感染治疗14天。 对MRSA血流感染，使用糖肽类、达托霉素至少14天，合并迁徙性病灶要 适当延长。 对于耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌引起的血流感染，体温正常 后续持续治疗5-7天。 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 抗真菌治疗持续时间 51 内容 v 粒缺合并发热的定义 v 血液科患者感染的相关因素 v 粒缺患者感染的发生率及类型 v 粒缺发热患者的治疗流程 风险评估 初始经验治疗 治疗调整（耐药菌、抗真菌治疗、抗病毒） 治疗持续时间 v 感染的预防 细菌感染的预防 对预计出现严重的中性粒细胞缺乏( ANC0.1109/L)或持续时间较长（超 过7d）的高危患者，考虑氟喹诺酮类药物预防性用药（主要是预防口腔草 绿色链球菌感染，其中以左氧氟沙星和环丙沙星较为推荐)AII 通常不推荐在氟喹诺酮预防性用药的同时合并使用抗革兰阳性菌药物 AI 做为低危患者粒缺时间7天，不推荐预防用药 AIII 起始时间和持续时间目前没有定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至 ANC0.5109/L 或出现明显的血细胞恢复的证据 v 注意：长期预防用药会导致细菌耐药性的增加 王椿等，中华血液学杂志 2012 年 8 月第 33 卷第 8 期 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 54 真菌感染预防 v 初次预防（primary prophylaxis） 国内IFD的治疗原则仍推荐初次预防治疗； 对高危人群预防性治疗，可降低IFD发病率及病死率 v 二次预防（secondary prophylaxis） 是指曾经确诊或临床拟诊真菌感染患者在接受骨髓抑制性化疗以及周围/骨 髓干细胞移植患者的预防性治疗，以防止IFI在患者免疫抑制阶段复发，降低 死亡率。 Vehreschild International Journal of Antimicrobial Agents 34 (2009) 446450 Nikolaos V. Sipsas1 CID