多发性骨髓瘤患者管理（万珂五周年青年讲者研讨会青岛）课件

多发性骨髓瘤 患者管理 浙江大学医学院 附属第二医院 张晓红 多发性骨髓瘤主要表现和并发症 疾病相关：骨病、高钙血症、肾功 能不全、反复感染、浆细胞瘤 治疗相关：心、肝、肾脏器毒性、 深静脉血栓形成 、周围神经病变 、胃肠道反应、血细胞减少、周围 性水肿、呼吸困难、潜在致畸性、 第二肿瘤。 疼痛骨病 常见骨受累部位：头颅、腰椎/胸椎椎体 、骨盆、长骨 、可发生脊柱压缩 多发性溶骨病变 支持治疗 理疗, 双膦酸盐, 放疗, 卧床, 药物 止痛, 后凸成形术或脊柱成形术 反复感染 WBC减少 ，浆细胞正常免疫功能丧失 发生率增加15倍 支持治疗 抗生素, Ig治疗 考虑应用肺炎和流感疫苗, 并预防 卡氏肺囊虫，带状疱疹和真菌感染 肾功能不全 M蛋白聚集导致肾小管损伤 高钙血症加重肾脏损害 支持治疗 水化 避免应用非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 避免静脉注射 (IV) 造影剂 慎用肾毒性药物 万珂对肾功能不全患者的疗效 SUMMIT和CREST试验患者亚组分析显示万珂使肾功能 不全患者获益 CrCl (mL/min) 5180 (n = 99) 3050 (n = 42) 13.8-30 (n = 10) 反应率 (CR+PR+MR, %)332530 万珂停药率 (%)223830 参加试验患者最低肌酐清除率为13.8 mL/min 药物安全性在肾功能正常或异常患者中类似 气短是肌酐清除率50 mL/min患者唯一显著升高的不 良反应 CrCl = creatinine clearance. Data on file, Millennium Pharmaceuticals, Inc. 肾功能不全 万珂药代动力学不受肾功能不全影响 无需改变计量 由于透析降低万珂浓度，药物应在透析之 后应用 高钙血症 骨病恶化时发生，血/尿中钙浓度升高 症状 食欲减退，乏力，呕吐，肌无力，昏迷 ，便秘，口渴，多尿 支持治疗 充分水化, 呋塞米, 双膦酸盐, 皮质激素 Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398. NCCN Clinical Practice Guidelines. . 浆细胞瘤 浆细胞聚集并粘附于骨或软组织 可发生神经，脊柱或脑组织压缩/错位 压缩需要紧急处理 支持治疗 皮质激素，放疗，手术 Barlogie B, et al. In: Williams Hematology. 7th ed. 2006:chap 100. Durie BGM. International Myeloma Foundation. 2006. . NCCN Clinical Practice Guidelines. . 万珂副作用管理 万珂潜在不良反应 外周神经病变 低血压 乏力 胃肠道 血小板减少 中性粒细胞减少 MM疾病与PN MM与周围神经病变相关是不争的事实。 新诊断MM 11-20%， 60% 异常NCS（神经 传导检测） 进展期MM 39- 50%异常NCS 难治复发MM 83%（临床神经学检查） 1. Chaudhry V, et al. J Peripheral Nervous System. 2008;13(4)267- 74 2. Richardson PG, et al. J Clin Oncol. Epub ahead of print. 2009. 3. Richardson PG, et al. J Clin Oncol. 2006;19:31133120. 4. Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006;20;24(27):45074514. 化疗药物相关PN 沙利度胺也会造成剂量相关性周围神经病 长春新碱的副作用是严重的周围神经病， 胃肠道反应，脱发。周围神经病的首发症 状是足下垂（腓神经），鞘注是绝对禁忌 ，致残率100% 其它化疗药物：顺铂、紫杉醇、甲氨蝶呤 、阿糖胞苷、异环磷酰胺 化疗药物的应用和减停，需要利弊的权衡 。 周围神经病变是否存在？ 运动： 肌肉进行性萎缩 按下按钮困难、感知手中物体困难、行走 困难 感觉： 麻木、刺痛、烧灼感；对触碰敏感 皮肤感觉异常；周身乏力 听力下降、耳鸣 植物神经： 低血压，心律不齐，出汗减少，便秘，尿 储留；高血压，心律不齐，出汗增多 周围神经病变是否存在？ 病人最早在对称性的足趾或足麻木或无力， 以后逐渐向上发展到下肢。当症状发展到小 腿上部的时候，同时手也开始出现症状。可 以出现肌肉萎缩。 体格检查可以发现四肢远端的无力和萎缩， 远端反射减低或消失，四肢手袜套样感觉减 退。 通过临床症状和体征可以作出周围神经病的 初步诊断 PN的评估方法 神经电生理检查-肌电图 神经传导速度NCV 针极肌电图EMG 神经毒性评定工具表 NCI常见不良反应评定标准 神经病-评价方法 根本没有很少有一点相当多很多 我的双手感觉下降或麻木01234 我的双手感觉下降或麻木01234 我感觉双手不舒服01234 我感觉双脚不舒服01234 我感觉关节痛或肌肉挛缩01234 我总感到乏力01234 我听力有问题01234 我感到耳鸣01234 我系扣子有问题01234 当我手握物体时，我对形状判 断有问题 01234 我走路有问题01234 Cella D, et al. Cancer. 2003;98:822-831. 评估 疼痛评估方法: 数字评分量表 过去24小时最能表达你疼痛程度的数字 不痛最痛 Farrer et al Pain 2001 周围神经病变管理 基础评估，神经病问卷调查 每次随访时监测有助于早期发现 早期监测和适当调整剂量能够缓解或改善神经 病变 用药控制症状 1. Richardson PG, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3113-3120. 周围神经病严重程度 体征/症状 剂量和方案调整 1级 (感觉异常和/或反射消失， 无疼痛或功能障碍) 无需调整 1级伴有疼痛或2级(功能障碍但 不影响日常活动) 万珂减量至 1.0 mg/m2 2级伴有疼痛或 3级 (日常活动受 到影响) 暂停万珂至毒性消失。如减量应用0.7 mg/m2时 毒性 再次出现，建议改为每周一次给药 4级 (永久性感觉丧失，功能障 碍) 停用万珂 周围神经病管理中推荐的万珂剂量调整方案 停用万珂后一些患者症状可能改善或回到基线水平 任何神经病变应用的治疗药物 -引自医学杂志 以下是任何神经病患者可以应用的治疗方法 FDA批准糖尿病周围神经病相关性神经性疼痛 可应用以下药物治疗 Cymbalta (度洛西汀 ) Lyrica (普加巴林) 非FDA批准用于神经病或神经性疼痛的药物 抗惊厥药1-3 抗抑郁药4 Use of these drugs is not part of the VELCADE full prescribing information. 1. Caraceni A et al. J Clin Oncol. 2004;22:2909-2917; 2. Ross JR et al. J Pall Med. 2005;8:1118-1126; 3. Grothery A. Clin Colorectal Cancer. 2005;5(Suppl1):S38-S46; 4. Collins SL et al. J Pain Symptom Manage. 2000;20:449-458. 药物干预 每日补充维生素/营养添加剂 复合维生素B，叶酸，维生素E 氨基酸、L-肉毒碱、L-谷氨酰胺 抗焦虑药和抗抑郁药用于治疗神经痛 加巴喷丁：起始100 mg, 每天3次, 如果需要静脉输液最 大量可600 mg，每天3次（神经内科） 度洛西汀，阿米替林，盐酸舍曲林 外用药物 5%利多卡因贴：最多每个疼痛区域1.5贴 多瑞吉 康复治疗 康复治疗的目的是消除或减轻疼痛，预防与解除 肌肉肌腱挛缩、关节僵硬，防止肌肉萎缩，增强 肌力，恢复运动与感觉功能，最终恢复病人的生 活和工作能力。 针灸 理疗 增强肌力训练 解除心理障碍 医学宣教、心理咨询、集体治疗、病人示范、作 业治疗等方式来消除或减轻病人的心理障碍，使其发 挥主观能动性，积极地进行康复治疗。 药物预防： 日达仙（胸腺肽 ） 化疗前4天，胸腺肽1 1.6mg，皮下注射，每天1次 ； 每次化疗的第2、4天， 1.6mg皮下注射，每天1次。 朝阳医院： MM 12例（预防4例、治疗8例） 预防4例：万珂为主方案4疗程：PN均为1级不伴疼 痛 治疗8例：PN2级：2例PN得到改善，恢复1级以上 Chin J Cancer, 2004, 23:1428Chin J Cancer, 2004, 23:1428 药物预防： 阿米福汀（细胞保护剂） 万珂使用前15分钟 用药前给予5001000ml液体静脉点滴 400mg阿米福汀加入50ml生理盐水，静脉点滴（1520 分钟） 卧位观察15分钟，并测量血压 不良反应：恶心、呕吐；体位性低血压 其他未上市的药物 Tanespimycin（坦螺旋霉素） HSP90抑制剂 一项试验n=57， 硼替佐米1.3mg/m2+坦螺旋霉素150- 340mg/m2 结果：无3级PN（在SUMMIT和CREST 试验中13%） Richardson et al, ASH2007 万珂胃肠道 (GI) 不良反应通常易于处理 腹泻便秘恶心/呕吐 饮食 (如, BRAT饮食) 液体和电解质替代* 补充正常菌群 抗腹泻药 (如: 洛派 叮胺)* 营养师会诊 饮食(如, 高纤维食物 如亚麻籽粉, 西梅, 西 梅汁) 大量水果* 便软化剂 (加入含番 泻叶的通便药, 亚麻 籽油或含镁的牛奶) 枸橼酸镁 营养师会诊 考虑止吐剂* 液体和电解质替代* BRAT= 香蕉, 米饭, 苹果酱, 吐司. Colson K et al. Clin J Oncol Nurs. 2004;8:473-480. 并非所有方法均来自万珂处方说明书. * 为万珂说明书上推荐的方法 GI症状的标准化处理方法 处理治疗相关性低血压 处理应包括: 调整降压药 患者可能需要抗恶心药物 水化 锻炼 监测血钠水平 应用盐皮质激素 1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003. 水化 注射万珂前后不需要