激素耐药型肾病综合征的治疗课件

激素耐药型肾病 综合征的治疗 易著文 SRNS的定义 国内儿肾界以泼尼松1.5-2mg/kg.d治疗 8周后尿蛋白仍为阳性，作为SRNS的判断标 准； ISKDC则以泼尼松60mg/m2.d，分次口服 4周，继以泼尼松40mg/m2，间断用药4周后 尿蛋白仍为阳性，作为判断SRNS的标准； 尼尔逊儿科学教材以泼尼松1.5- 2mg/kg.d，分次服用4周，尿蛋白仍为阳性 ，作为SRNS的判断标准。 准确的诊断是判断疾病状况和采取合 适治疗的先决条件，尽早采取恰当的治疗 将决定疾病的预后。上述评判标准究竟哪 种更加科学，目前难于评述，但至少存在 两点不足，一是诊断周期长，耗时48周 ，不利于及时控制病情；二是不必要的每 日足量激素的使用和伴随的药物毒副作用 。 SRNS发病机制 糖皮质激素受体与肾病综合征激素耐药 糖皮质激素的代谢因素与肾病综合征激素耐药 单基因突变与肾病综合征激素耐药 免疫因素与肾病综合征激素耐药 脂类因素与肾病综合征激素耐药 肾素血管紧张素系统与肾病综合征激素耐药 甲状腺功能与肾病综合征激素耐药 肾小管间质损害与肾病综合征激素耐药 尿蛋白组学研究与肾病综合征激素耐药 以上从不同侧面研究探讨了SRNS患儿体内 细胞生物学和分子生物学特性，为早期诊断激 素耐药型肾病作了有益的探索。但如何从复杂 纷纭中寻找激素耐药型肾病综合征的分子标志 （基因标志物或蛋白质标志物）仍是今后研究 的方向。随着基因组、尤其是蛋白质组技术的 日趋成熟，基因芯片和蛋白质组技术的临床应 用，借助二维电泳、质谱分析和计算机软件等 技术，通过对蛋白质进行动态和对比分析，有 望在不久的将来发现SRNS患儿体内特异性的分 子标志物，并用于临床早期诊断SRNS。 SRNS肾脏病理改变 在肾病综合征，5%15%的MCD、95%的 MN、50%的FSGS、80%100%的MPGN、100% 的FGN以及50%的MsPGN(包括IgA肾病)表现为 激素抵抗型。 当临床表现为SRNS，需及时行肾活检了解 病理改变。据ISKDC报告，局灶节段性肾小球 肾炎（FSGS）是SRNS的主要病理类型，其次 为膜增殖型肾小球肾炎（MPGN），而微小病 变（MCNS）虽绝大多数对激素敏感，但仍报 道有7%-30%为SRNS。系膜增生性肾炎（ MsPGN）也有一定比例，合并IgM沉积的 MCNS者易表现为SRNS。 SRNS的治疗 由于高质量的随机对照研究少，较多材 料来源于回顾性分析、以及资料的随访时间 不够，难以评价进入慢性阶段的情况等因素 ，对 SRNS的治疗评价一直是临床的棘手问 题，而且，难治性水肿，继发感染，高脂血 症，栓塞等也成为影响 SRNS预后的重要方 面。 去除病因 肾活检明确病理改变 调整激素用药方案 加用或换用免疫抑制剂 消除慢性进展的因素 （如蛋白尿、高血压、高血脂、高 凝状态、感染等） SRNS的治疗原则 调整激素的剂量和疗程 加大泼尼松剂量和延长疗程 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 (2)更换激素制剂 地塞米松:0.75mgDXM=5mg泼尼松 康宁克通A:0.6-1mg/kg,第一年每月 肌注一次,第二年每2月肌注一次,疗程2年 应积极防治感染和可能发生的骨质疏松 症 阿赛松:4mg=泼尼松5mg 肝功能受损时改泼尼松为泼尼松龙 (3)激素冲击治疗 甲基泼尼松龙:15-30mg/kgd(1g/d) 连用3天, 必要时隔1-2周再用1-2疗程 (4)病理为FSGS的NS耐激素者的治疗 甲基泼尼松龙:1g/m2,(30mg/kg), 第1-2周,隔日一次,共6次 第3-10周,每周1次,共8次 第11-18周,每2周一次,共4次 第19-52周,每月一次 第53-78周,每两月一次 从第三周起隔日服泼尼松2mg/kg, 总疗程一年半 ANTI3 TCR CD3 CD4/8 CD45RB LPA-1 ICAM1 Anti-IL-2R toxicity monoclone T cell IL-2R Cytokine synthesizing Antigen activating Drugs Other treatment Steroid CTLA-4-Fc fusion protein CsA FK506 steroid IL-2 efficacy DNA synthesizing enzyme mitosis CTX X ray 6-MP MTX MMF Treatment with immune inhibitor G0G0G1 S G2/M G0/1 rapamycin 免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 1.环磷酰胺CTX口服 2.环磷酰胺冲击治疗 3.苯丁酸氮芥 4.6-硫鸟嘌呤(6-TG) 5.硫唑嘌呤(6-MP) 6.环孢霉素A 7.藤霉素(FK506) 8.霉酚酸酯(MMF) 9.雷公藤多甙 10.雷帕霉素 免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 1.环磷酰胺CTX 2.5mg/kgd,分三次, 口服 8-12周.(累积量200- 250mg/kg) 2.环磷酰胺冲击治疗： 8-12mg(kgd)，连续2d,两周重复 一次。 亦可750mgm2，每月1次。 累积量250mg/kg 环磷酰胺治疗儿童肾病综合征随机对 照试验的系统评价（北京儿童医院） 研究发现：在治疗后0到6个月，6个月到1年的 阶段里，应用环磷酰胺联合激素治疗，患儿复 发率有明显降低，治疗后1年到2年无资料显示 环磷酰胺比单用激素治疗复发率更低。环磷酰 胺联合激素治疗激素抵抗NS患儿与单独使用激 素相比，治疗1年后的总缓解率基本相等。现 有的最佳临床证据支持环磷酰胺静脉给药比口 服给药治疗后缓解率更高，累积剂量更小，更 安全、对性腺损害小。 3. 苯丁酸氮芥 0.2mg/kgd,分三次口服,疗程 8周,总量1%）才能安全应用利尿剂 。 利尿剂的应用 并 发 症 有血容量减少、氮质血症、低钠 、低钾和代谢性碱中毒； 长期应用噻嗪类利尿剂可高尿酸 血症和低镁血症； 在应用利尿剂时应排除腹泻或持 续呕吐。 利尿剂的应用 儿科 应用 不同年龄不同疾病利尿剂的药代动力学不 同。肾脏的成熟程度和功能均影响其转运进而 影响其药效 。 儿童所推荐的剂量基本上是建立在成人 的药代/药效学研究基础上,故可能会导 致剂量不足或过量，因此带来一些不必 要的副作用。 白蛋白的应用 大部分的NS经常规治疗如限盐、利 尿剂有效，只有一部分严重的低血容量 、全身性水肿且对常规治疗无效时，可 试用白蛋白联合袢利尿剂。 白蛋白的应用 少数NS合并低血容量或继发于急性 胃肠炎或长期应用利尿剂，纠正低血容 量较利尿更重要，开始的治疗可采用生 理盐水或5%的白蛋白1020ml/kg，30 60分钟内滴入。 严重的水肿和低白蛋白血症时建议 使用20%高渗白蛋白。 白蛋白的应用 是单独起作用还是联合速尿起效，目前 尚未被证实。 Mees, Akcicek等人证实联合应用白蛋 白和利尿剂可增加后者分泌至肾小管。 建议白蛋白应重复应用，多于隔日用。 Akcicek F, et al. BMJ.1995,310: 162-164. Mees Dorhout EJ. Nephrol Dial Transplant .1996,11: 1224-1226. 低分子右旋糖酐 短时间内提高血浆胶体渗透压，扩 充血容量； 解除高凝状态，改善肾脏微循环， 增加肾脏供血及增加肾小球滤过率； 本身有渗透性利尿作用； 速尿在静滴低右后应用，可获较好 的协同利尿效应。 低分子右旋糖酐 经低分子右旋糖酐加速尿治疗后尿量 明显增加,体重明显下降(P0.01),血浆粘 度、全血粘度、血栓形成系数、血小板聚 集治疗后较治疗前明显好转(P0.01) 。 随机对照实验 利尿消肿 抗凝作用 .陈秋牛.中国现代医学杂志.2003,13(2):84-85. 顽固性水肿的治疗 5%10%葡萄糖液10ml/kg +酚妥拉明10mg +呋塞米2mg/kg,静滴 滴毕时呋塞米2mg/kg,静注, 每日12次,710天为一疗 程。 顽固性水肿的治疗 肝素钠2mg/kg+10%葡萄糖液 200mL,缓慢静滴,每日一次,7天后加 蝮蛇抗栓酶0.010.012u/(kgd) +10%葡萄糖液100ml稀释静滴，总疗 程2530天。 顽固性肾性腹水 治 疗 顽固性水肿的治疗 腹水自体回输 1.常规腹水检查; 2.常规腹腔穿刺; 3.每100mL腹水中可加肝素12mg; 4.回输前予地塞米松或654-2，防 回输时不良反应。 沈蓓莉.腹水浓缩回输治疗血液透析患者顽固性腹水的临床观察 . 医学临床研究,2006,23(9):1512. 高脂血症的治疗 1.饮食治疗 2.药物治疗 (1)3-羟基-3-甲基戍二酰辅酶A还原酶 抑制剂不良反应主要为消化道反应 (2)胆酸结合树脂 不良反应主要为消化道反应，如恶 心、腹胀，肝酶升高 (3)苯氧芳酸衍生物吉非贝齐 不良反应较少，有消化道反应、 一过性转氨酶升高和湿疹 (4)多烯脂肪酸类如多烯康胶囊 不良反应少,个别有服药后腹胀 、 呕吐及恶心感 (5)鱼油 肾病综合征慢性进展的防治 1.积极防治各类感染 2.合理的饮食调理 3.尽可能避免使用一切对肾脏有损害的 中西药物