【毕业学位论文】（Word原稿）维生素D对慢性阻塞性肺疾病的影响

兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 1 一 前 言 慢性阻塞性肺疾病（ 成人、尤其是老年人呼吸系统最常见的疾病之一 ， 它的特点是肺组织对有害物质的异常炎症反应，本质为气道受限不完全可逆，病程 呈 缓慢进展。其 致残率及死亡率高， 据世界卫生组织估计， 目前， 四位， 预计 到 2020 年，将上升到第三位。 全世界约有 人口患病，每年约有 300 万人死亡， 随着世界人口老龄化，如果按目前烟草和生物因素暴露程度，到 2030 年，中国将有 300 万人死于 。死亡原因包括呼吸衰竭、肺癌、心血管疾病等。但 可预防、可治疗的疾病， 研究 发病机制 对 本病 的 预防和治疗具 有 重要意义 。 近年来 研究 发现 ， 气道上皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等细胞表面既有维生素 D 代谢酶存在，又有维生素 D 受体（ 在，维生素 D 通过 251化酶的作用，转化生成 1,25-(即活性 维生素 D。活性维生素 D 与 其靶 细胞 的 合 ， 参与 道免疫过程 。研究发现， 维生素 D 缺乏增加呼吸道感染风险 ， 降低肺功能，与 发生发展及 严重程度密切相关 2 当前， 维生素 D 与 系逐渐受到重视 ，本文就维生素 D 与 关系及其对 病机制的影响加以 综述， 从而为探讨 防治 提供依据 。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 2 二 维生素 D 及其特征 维生素 D 是一种具有广泛生物 活性 的脂溶性维生素， 也 是第二类固醇激素。维生素 D 家族成员中最主要的是维生素 人体维生素 D 主要 来源 有：饮食补充和皮肤合成。食物来源包括乳制品、鱼肝油及蛋类等。而皮肤在阳光紫外线 照射 下，经皮肤中 7 为 维生素 D 合成 的 主要方面。 因此，维生素 D 也被称作“阳光维生素”。 合成的维生素 具备生物活性，它与血液中维生素 D 结合蛋白结合，被运送到肝脏，经肝脏 25形成 25-(3， 25-(3 在肾脏中经 1化酶的 羧基化 作用，转化生成1,25-(即活性 维生素 D。活性维生素 D 与 其靶 细胞 的 合发挥 对钙磷代谢、细胞生理功能调节 作用。 为膜受体和核受体。 维生素 D 膜 受体 介导的是一种快速的非基因性效应， 1,25-(过 作用于蛋白激酶 C、 道、丝裂原 活化蛋白激酶通路等，引起细胞内 速变化、 蛋白活化或去活化状态， 最终影响细胞的增殖、分化、凋亡 等过程 。 1,25-( 核受体结合后引发后者构象改变，暴露出 合区，促使维生素 D 核受体与维甲酸核受体（ 成异二聚体，这种 合物能直接和靶基因的启动子区域的基因序列 维生素 D 反应元件（ 互作用，启动、调整启动子相关基因的转录， 影响 达和蛋白质合成，从而调节细胞的 生理 过程。经典的 1,25-(成部位在肾脏 ，主要发挥 对 钙磷平衡 的调节 作用。但目前细胞学研究证实，气道上皮细胞、单核 /巨噬细胞、T 细胞、 B 细胞等组织细胞都表达维生素 D 代谢酶，可催化 形成 1,25-(同时， 随着研究的不断深入，发现 广泛存在于上述细胞等多种组织细胞中 ，参与慢性疾病的生理病理过程，具有抗感染、免疫调节、抗增殖等作用 6。 7研究 表明，气道上皮细胞表达 维生素 D 代谢酶，可催化 形成1,25-(1,25-(导抗菌肽或 生， 减轻或抑制 气道炎症过程。 8研究发现，单核 /巨噬细胞内含有 1化酶 ，可催化形成1,25-(1,25-(进单核细胞向巨噬细胞分化，并直接作用于单核 /巨噬细胞， 能 加强巨噬 细胞的免疫作用和细胞毒作用。 9究发现， T、 B 细胞中存在 生素 D 与 T、 B 细胞中的 合，从而调节免疫细胞的增殖、分化过程。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 3 三 生素 D 由于 血清 25的浓度比 1,25-(三个等级，即使 25处于低水平的维生素 5生素 此 ， 检测 血清 1,25-(缺乏几乎没 有价值。 通常情况下，以检测血清 25生素 的水平。 一直以来认为，血清 25生素 0ng/越来越多的共识指出，血清 25生素 0ng/合适的生理最佳浓度11 血清 25浓度小于 20ng/缺乏 13 美国内分泌学 会近日在临床内分泌学与新陈代谢杂志 上发布了维生素 疗和预防的临床实践， 指南中指出，外周血 血清 25水平低于20ng/缺乏 15。当前，全世界范围内，维生素 一项对美国中年人的调查研究发现，在夏季， 40的人血清维生素 0ng/是到冬季，只有不足 13的人血清维生素 0ng/且， 15的人维生素 0ng/16。人体维生素 14。 据估计，全球约有 10亿多人存在维生素 17维生素 2007年新英格兰杂志指出，维生素 疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的发病风险 14。 医学分析表明，将维生素 000 IU/0%。一项 荟萃 分析 也 表明，补充维生素 D（ 血清维生素 0ng/可降低疾病的总死亡率 19。 同样， 缺乏，其可能原因如全身炎症反应，激素使用，营养缺乏，吸烟致皮肤老化合成维生素 外活动减少致阳光照射不足等，这些因素影响 吸收、 合成、储存、代谢，导致维生素 3, 14。20研究证实，排除 季节、年龄、吸烟史、合并症和体重指数等 混杂因素后， 缺乏发病率明显增高。 3研究也显示，遍存在 维生素 维生素 严重程度与病情的严重程度相关（ 。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 4 四 维生素 D 缺乏在 病机制 中 的 作用 研究表明，维生素 D 参与 病机制及病情转归 ， 美国第三次全国健康和营养调查报告指出，校正 年龄、性别、身高、种族、吸烟史等变量 ， 血清 维生素 D 水平与肺功能密切相关 21当前，维生素 D 缺乏 在 生发展中的 作用 主要表现在 以下几 方面： 生素 D 缺乏导致肺功能下降，其原因可能与 者常见的合并症骨质疏松有关 研究证实，维生素 14。 23对门诊 现 68 的 24对 期3年的追踪 研究，发现 病率由 47%增加到 61%，主要表现为椎体骨折 。 21另一项 研究发现 维生素 与骨骼肌功能降低、 骨质疏松引起的骨折发生率 增加 密切相关，骨质疏松引起脊柱后凸 或椎体、肋骨骨折，一方面 可使 呼吸运动 受限 、 呼吸肌功能障碍，从而导致 另一方面，椎体、肋骨骨折引起胸背部疼痛，患者呼吸动度下降，导致肺通气不足和痰液 滞留 阻塞，使病情加重，肺功能恶化 ，影响外， 25研究显示，维生素 喘患者 肺功能 下降、气道反应性增高相关， 而维生素 较低的气道高反应性 。 最近的一项动物实验研究也显示，维生素 变肺结构 2。 生素 D 缺乏对 染机制的影响 抗 微生物 肽是一种具有抗菌活性的碱性多肽物质。主要包括防御素家族和 抗菌肽 。抗 微生物 肽对革兰氏阳性、阴性菌和病毒有抗菌活性，可直接破坏病原体细胞膜结构的完整性，发挥对病原体的识别和清除作用 26。 1,25-(刺激气道上皮细胞、单核 /巨噬细胞、中性粒细胞等细胞表达 抗菌肽 ， 抗菌肽 结合到合物上，发挥基因效应，参与对病毒、细菌的识别和清除，抑制气道内炎症反应。 27研究证实，当气道上 皮细胞受到病毒、细菌等病兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 5 原体感染时， 1,25-(增加局部 抗菌肽 （ 达，在 增强 对病原微生物清除的同时，可抑制肺组织内炎症介质及细胞因子释放，减轻炎症反应过程。 28的一项研究中发现，维生素 D 可增加巨噬细胞对结核分枝杆菌的抗菌活性。其主要机制为：结核分枝杆菌激活巨噬细胞 合物，导致 1化酶 达增加， 1,25-( 合，诱导抗菌肽产生，从而杀灭 结核分枝杆菌，清除胞内感染。 防御素主要来源于气道上皮细胞， 29研究发现，维生素 D 可诱导 者 肺组织中 而加强呼吸道粘膜抗 感染 作用。在维生素 D 缺乏时，维生素 微生物肽 表达，肺组织局部炎症反应持续存在，损伤肺组织，降低肺功能，导致 发生发展。这同时也解释了维生素 D 缺乏与呼吸道感染成正相关的原因。 生素 D 缺乏对 疫机制的影响 肺免疫包括固有 免疫和获得性免疫。中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等参与固有免疫。获得性免疫包括细胞免疫和体液免疫。现已明确，免疫机制参与 胞学研究发现，维生素 包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞等， 对机体的免疫 反应 有重要影响。 噬细胞、淋巴细胞等 细胞 在肺组织中聚集为特点的。这些炎症免疫细胞的聚集，一方面可释放炎症介质如白三烯 进中性粒细胞进一步聚集，出现炎症级联反应；另一方面释放中性粒细 胞弹性蛋白酶 （ 、穿孔蛋白、颗粒酶、基质金属蛋白酶 （ 等，降解弹性蛋白，导致肺组织结构破坏形成肺气肿。呼吸道上皮细胞、单核 /巨噬细胞等细胞既有 1有 催化形成1,25-(部产生的 1,25-(制 轻炎症反应和肺组织破坏 30。 31研究表明，维生素 坏细菌膜结构和病毒蛋白质，杀灭抑制多种病原体，减轻炎症反应。 32对佝偻病患者的巨噬细胞吞噬功能研究显示，血清低维生素 噬细胞的吞噬功能下降。补充维生素 强 巨噬细胞的功能 33。 当维生素 方面导致 症介质及细胞因子释放增加，另一方面，巨噬细胞对非特异性刺激的反应性明显下降，且伴有吞噬功能障碍，导致 现肺组织破坏，肺功能下降 34。而 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 6 障碍引发 树突状细胞（ 抗原提呈细胞，参与抗原识别、处理和递呈，是启动 其成熟程度分为 成熟 移期 C。 35利用流式细胞仪技术检测 量，结果显示肺功能正常的现时吸烟者和 不成熟 不成熟 目前的相关文献报道认为香烟可促进中性粒细胞释放弹性蛋白酶，抑制 临床研究证实， 气道 中未成熟 多 36。 1,25-(制单核细胞分化成 止未成熟 进而 减少炎症介质如 抑制 炎症 和免疫 反应 。未成熟 细胞增殖、诱导 现 37。维生素 致 现免疫功能紊乱，导致肺组织的破坏，促进 38。此外，未成熟 节性 生，可防止自身或非自身抗原活化，对机体局部的免疫稳定有重要的调节作用。体外实验证实，维生素 高 9， 制 疫反应，可抑制几乎所有的炎症介质和炎性细胞因子产生和释放，具有抗炎作用。 当 维生素 症介质和炎性细胞因子产生和释放增多，引起炎症反应扩大或失控和免疫紊乱，促进 B 细胞参与体液免疫，当 B 细胞与相应抗原相遇时，则活化、增殖、分化为浆细胞，通过产生抗体发挥免疫作用 。 B 细胞持续增殖、分化，提示体内有持续的抗原刺激。目前研究发现， 者 小气道 有较多的成熟淋巴滤泡和 B 细胞聚集 ，说明 B 细胞参与肺免疫炎症反应 ，影响 生发展 40。 41研究发现，在 严重阶段，患者的下呼吸道有大量的抗原物质沉积。 维生素 D 可抑制 B 细胞增殖、分化及免疫球蛋白产生 ，诱导 B 细胞凋亡 ，抑制 对组织细胞的损伤 42 然而， 目前对 B 细胞的研究 较少，维生素 D 对 B 细胞影响的具体机制 尚 未完全阐明。 生素 D 缺乏对 白酶 /抗蛋白酶失衡、气道重塑 的影响 蛋白酶 /抗蛋白酶失衡、气道重塑是 病机制的经典学说。导致肺组织破坏的蛋白酶主要有 ： 织蛋白酶 G、蛋白酶 3 等 。 降解所有的基质蛋白和血浆蛋白，诱导上皮细胞释放炎症因子 主要功能是降解组织连接蛋白、细胞外基质、弹性蛋白和纤连蛋白。 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 7 （ ,12）降解肺组织结构蛋白、破坏肺实质和肺泡间隔，肺泡巨噬细胞分泌 产生 时， 可诱导 成和释放增加，能增强中性粒细胞的细胞外基质分解作用，还可调节 气道平滑肌细胞（ 的基因表达、分化、生长，导致 异常增生，参与气道重塑。另外， 可增加 放 ， 与 道重塑及炎症反应的机制已得到公认 44。而 延缓中性粒细胞凋亡，使气道炎症持续存在。 与肺气肿的气道重塑。综上所述 ，炎症细胞释放炎症介质，这些炎症介质反过来活化炎症细胞，构成了炎症细胞 气道炎症慢性化、持续化，最终导致肺组织结构破坏，成纤维细胞和平滑肌细胞增生，胶原合成增加，造成管腔狭窄、肺气肿形成、小气道气流进行性受限。维生素 D 能抑制 达 ， 阻断炎症细胞 制基质蛋白降解和 常增殖 ，保护肺功能 45 另外， 47研究证实，维生素 D 可抑制 常增殖，对肺上皮细胞及间质细胞的生长发育有非常重要的作用。 当维生素 D 缺乏时， 性明显增高，导致肺实质破坏和气道重塑，促进 生发展。 30研究发现， 性明显增高，引起气道慢性炎症 和 肺功能破坏，影响发生发展。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 8 五 维生素 D 缺乏 对 影响 性加重 （ 最常见 诱因主要为细菌、病毒感染或二者的混合感染。维生素 D 缺乏时，患者呼吸道防御功能下降， 下气道局部定植 菌生长繁殖，引发 感染致 炎症细胞 及炎症因子 聚集，诱发炎症反应 ， 肺功能下降，导致 8。 另外， 维生素 D 缺乏时，慢性呼吸道感染的发 生 率明显 增高，血清低维生素 D 水平与上下呼吸道感染相关 49。 50一项大规模横断面 研究 显示， 血清维生素 D 水平与上呼吸道感染发病率成反比， 与 染加重明显相关。 冬季是呼吸道感染和 高发期，而维生素 D 也处于最低水平 38。糖皮质激素是 治疗 主要药物 之一 ， 但只有 10%的 者对 皮质 激素敏感， 可能与 性下降有关。新英格兰杂志一项研究显示，糖皮质激素抵抗的患者 活性和表达是减少的， 者的肺泡巨噬细胞、气道中 活性和表达非常低 51。维生素 D 缺乏时， 性下降， 衡被打破，炎性基因表达增加，炎症反应加强，对 糖皮质激素 治疗 反应性下降 ，导致 者病情进一步恶化 52。维生素 D 可上调性，减少炎症因子的释放，恢复糖皮质激素的反应性 53。另外， 有抗炎作用。 维生素 D 通过恢复 应性，可逆转 者的糖皮质激素 抵抗 54。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 9 六 维生素 D 结合蛋白对 影响 维生素 ,又称 是一种 球蛋白 ,是一组包括自蛋白(前 白蛋白 (甲胎蛋白 (内的多基因超家族 ,大多数是由肝脏实质细胞分泌的相对分子质量约 55000的蛋白质 ,血清中含量 较 丰富 ,具有多 种 生理功能 ,它不仅结合维生素 D， 还增强 巨噬细胞 等 炎症 细胞的趋化 作用 ,并且 可 激活巨噬细胞 ,调节破骨细胞 的 活性及运输脂肪酸和内毒素 ,还可能参与病毒感染 。 成人 ， 半衰期约为 别为 因为 10年来，世界各国的学者已经探索了 它与很多疾病的关系，如喘、癌症、 尿病等，尽管研究结论不一致，但在各个学科中已经有了一定的突破。 1977年， 55研究指出， 测 1990年， 56研究证实， 究同时发现， 近年来，57研究再次证实， 发生活动性肺结核的危险性增加，但这种易感性只出现在少数维生素 等位基因 58的研究结果 也 表明维生素 机制为 因子的潜力增加，维生素 强 了巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬功能 及对气道病原体的清除 。 研究 同时 检测了 发现巨噬细胞的吞噬功能与 然而，在 究结果并非完全一致 ， 59实验结果 证明， 因多态性与肺功能降低无明显关系。近来， 冰岛 人群中检测基因型，也没有发现 与健康对照组间的 因频率 有明显关联 60。综合分析国内外研究结果，虽然存在矛盾的方面，但说明 因多态性可能参与 机，对 发生发展可能有重要的作用。也正因为研究未达成统一的共识，将是今后进一步深入研究的重点所在。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 10 七 总结 维生素 D 是一种具有广泛生物学行为的脂溶性维生素， 是第二类固醇激素 ，也被称作“阳光维生素”。 维生素 D 家族成员中最主要的是维生素 生素具备生物活性，它经 25 1化酶 的转化作用， 生成 1,25-(活性 维生素 D。 1,25-(其细胞内相应的 合发挥抗感染、 抗增殖、免疫调节等作用。 泛存在于中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、气道上皮细胞等多种组织细胞中，参与慢性疾病的生理病理过程。除对 维生素 年来研究表明，维生素 D 不仅增加气道局部抗菌肽产生，增强气道上皮细胞对病原微生物的清除，减轻炎症反应过程，而且可促进单核细胞向巨噬细胞分化，并直接作用于巨噬细胞，加强巨噬细胞的免疫和细胞毒作用。 1,25-(下调 路， 抑制 炎症介质和 放，增加 生 ， 减轻炎症反应和肺组织破坏 ,参与 慢性阻塞性肺疾病的发生、发展及转归。 血清 25 浓度小于 20ng/定义为维生素 D 缺乏 。 慢性阻塞性肺疾病患者普遍存在维生素D 缺乏，维生素 D 缺乏可降低肺功能，增加呼吸道感染风险，导致慢性阻塞性肺疾病病情进展，出现 究证实， 维生素 D 缺乏增加癌症、肺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的发病风险 ， 补充维生素 D（ 血清 25 浓度 30ng/上 ） 有利于改善 者病情及预后，可降低疾病的总死亡率。 目前的研究显示， 因 多态性可能参与 机，对 发生发展可能有重要的作用。 兰州大学硕士研究生学位论文 维生素 D 对慢性阻塞性肺疾病的影响 11 参考文献 1H, , , et of a . 72(9648):14732R, J, G, et in . 83(10):13363, , , et is in . 5(3):2154L, . on of . 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