糖尿病和高血脂症个体化药物治疗(1)

1、整理ppt1 糖尿病和高脂血症个体化药物治疗 整理ppt2 个体化药物治疗个体化药物治疗 Polymorphic metabolic enzyme Drugs pharmacokinetics pharmacodynamics Polymorphic transporter Polymorphic receptor 整理ppt3 个体化药物治疗个体化药物治疗 个体化医学的基础个体化医学的基础 基因在所有人类疾病和健康中起重要作用基因在所有人类疾病和健康中起重要作用 人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础 遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用遗传信息对疾

2、病诊断、治疗和预后有重要作用 个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用 遗传信息已用于药物的开发和评价遗传信息已用于药物的开发和评价 个体化个体化 整理ppt4 Prevalence of T2DM 整理ppt5 糖尿病个体化药物治疗糖尿病个体化药物治疗 糖尿病概况糖尿病概况 药物效应个体差异药物效应个体差异 个体化用药个体化用药 p 磺脲类磺脲类 p 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 p 氯茴苯酸类氯茴苯酸类 p 双胍类双胍类 p CYP450 p 转运体转运体OAYP,OCT,MDR p PPAR过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR ) p 发

3、生与致病发生与致病 p 治疗治疗 整理ppt6 糖尿病糖尿病是全球第是全球第4位致死性疾病，在中国是第位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。位致死因素。 目前全球约有目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿万糖尿 病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000 万人。到万人。到2025年，中国患者预计可达年，中国患者预计可达5000万以上。万以上。 在发达国家上升在发达国家上升45， 在发展中国家上升在发展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球糖尿病患病率呈全球 性增加，性增加，发展中国家发展中国家尤

4、尤 为明显为明显 整理ppt7 糖尿病发生与致病糖尿病发生与致病 一、糖尿病一、糖尿病 由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰胰 岛素分泌绝对或相对不足岛素分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电，引起蛋白质、脂肪、水和电 解质等一系列解质等一系列代谢紊乱综合征。代谢紊乱综合征。 典型特征：典型特征：高血糖为主要标志，并伴有高血糖为主要标志，并伴有“三多一少三多一少”症症 。 诊断诊断：空腹血糖：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖：或餐后血糖： 11.1mmol/L 三多：多饮、多食、多尿 一少：体重减少 整理ppt8 临临 床床 表表 现现

5、整理ppt9 糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管 酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性昏迷高渗性昏迷 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 外周血管病外周血管病 糖尿病肾病糖尿病肾病 视网膜病变视网膜病变 神经病变神经病变 临临 床床 表表 现现 整理ppt10 临临 床床 分分 型型 妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常。的糖尿病或糖耐量异常。 2型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病型糖尿病 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 其他特殊类型其他特殊类型 胰岛胰岛细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛 素分泌绝对不足。素分泌绝对不

6、足。 多见于青少年，必须用胰岛素治疗多见于青少年，必须用胰岛素治疗 胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低。对胰岛素敏感性降低。 多见于中老年，多见于中老年， （多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素 胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病感染、药内分泌系统疾病感染、药 物或化学物质等。物或化学物质等。 包括营养不良型、继发性糖尿病等包括营养不良型、继发性糖尿病等 整理ppt11 糖尿病发病机制糖尿病发病机制 1 型型 糖糖 尿尿 病病 发发 病病 机机 制制 环境

7、因素环境因素 遗传因素遗传因素 免疫紊乱免疫紊乱 HLAII类基因类基因-DR3和和DR4 病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂某些食物（牛奶）、化学制剂 胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（等（+） 1型糖尿病型糖尿病 胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破 坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失 整理ppt12 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 遗传遗传环境环境 2型糖尿病型糖尿病 正正 常常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌 糖尿病基因糖尿病基因 糖尿病相关基因糖尿病相关基因 肥胖肥胖 饮食饮食 活动活动

8、20 30 40 50 60 年龄年龄( (岁岁) ) 糖尿病发病机制糖尿病发病机制 整理ppt13 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 目前不能根治目前不能根治 p主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。 p药物包括：药物包括：胰岛素和口服降糖药。胰岛素和口服降糖药。 治疗糖尿病的原则治疗糖尿病的原则 o总体原则：总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗措施个体化 o治疗要点：治疗要点：国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的）提出糖尿病现代治疗的5个个 要点：糖尿病教育、饮食控

9、制、运动治疗、血糖监测、药物治要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治 疗疗 o治疗目标：治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状， 防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活 质量。质量。 整理ppt14 口服降糖药分类口服降糖药分类 针对胰岛素不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 （1）磺酰脲类药物）磺酰脲类药物 （2）苯

10、丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰、噻唑烷二酮类（胰 岛素增敏剂）岛素增敏剂） 2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制剂 口口 服服 降降 糖糖 药药 整理ppt15 常用口服降糖药的应用剂量范围常用口服降糖药的应用剂量范围 类类 别别药 物 剂 量 范 围 磺脲类磺

11、脲类 甲苯磺丁脲5002000mg/日 格列吡嗪2.520mg/日 格列美脲16mg/日 格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮48mg/日 吡格列酮1530mg/日 氯茴苯酸类氯茴苯酸类 瑞格列奈0.54mg/日 那格列奈60120mg/日 双胍类双胍类 苯乙双胍25-75mg/日 二甲双胍250mg750mg/日 药物效应多态性药物效应多态性 整理ppt16 治疗个体差异治疗个体差异 常用口服降糖药的应用剂量 范围波动幅度很大 目前治疗模式下存在问题目前治疗模式下存在问题治疗个体差异治疗个体差异 有研究表明，30的患者在 服用正常剂量的二甲双

12、胍时 会出现较为明显的胃肠道反 应，少数患者还会发生更为 严重的乳酸性酸中毒 口服降糖药口服降糖药 药在疗效和药在疗效和 不良反应存不良反应存 在明显个体在明显个体 差异，呈现差异，呈现 多样化结果多样化结果 Bailey CJBiguanides and NIDDMDiabetes Care 1992；15：755-772 整理ppt17 类类 别别药药 物物相相 关关 基基 因因 磺脲类磺脲类 甲苯磺丁脲 CYP2C9 CYP2C19 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮 CYP2C8 CYP2C9 PPARr 曲格列酮 吡格列酮 氯茴苯酸类氯茴苯酸类

13、 瑞格列奈 CYP2C8 CYP3A 那格列奈 双胍类双胍类 苯乙双胍 OCT1 OCT2 二甲双胍 常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因 整理ppt18 药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异 1. CYP450(cytochrome P450) p Catabolizing drug into inactive metabolites p Bioactivating prodrugs into their active forms 整理ppt19 药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异 降糖药相关降糖药相关 CYP450 主要多态性主要多态性 CYP

14、2C9*3: 导致代谢活性降低导致代谢活性降低 CYP2C8*3: 导致代谢活性降低导致代谢活性降低 CYP2C19*2、*3:导致代谢活性缺失导致代谢活性缺失 CYP3A5*3: 导致代谢活性降低导致代谢活性降低 整理ppt20 药物转运体的遗传变异药物转运体的遗传变异 p有机阴离子转运多体OATP p有机阴离子转运体OCT p多药耐药相关蛋白MDR 2.肝转运蛋白 整理ppt21 药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异 SLCO1B1 T521C、11187GA: 转运功能降低转运功能降低 OCT1 P341L、P283L: 转运功能降低或缺失转运功能降低或缺失 MDR1 C3435T、

15、G2677T：转运功能降低：转运功能降低 整理ppt22 受体的遗传变异受体的遗传变异 3. 过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR ) 高选择性和强激动药为高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 （TZDsTZDs）: :罗格列酮罗格列酮 、吡格列酮等、吡格列酮等 属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达 为人胰岛素作用的关键靶组织为人胰岛素作用的关键靶组织 为为基因转录基因转录的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关 的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转的多种基因的转录

16、，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转 运、利用及脂肪代谢的调节。运、利用及脂肪代谢的调节。 相关突变：相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加，导致受体敏感性增加 整理ppt23 磺酰脲类药物的个体化治疗 磺酰脲类药物磺酰脲类药物 作用机制：作用机制： 刺激胰岛刺激胰岛b b细胞分泌胰岛素可与细胞分泌胰岛素可与b b细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体受体 特异性结合关闭特异性结合关闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，通道， 细胞内细胞内 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌 代表性药物：代表性药物： 第一代：第一代：甲苯磺丁脲、醋

17、磺己脲、妥拉磺脲等甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等 第二代：第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、 格列波脲等格列波脲等 整理ppt24 磺酰脲类药物的个体化治疗 磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制 整理ppt25 磺酰脲类药物的个体化治疗 磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体 那格列奈那格列奈 瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化去极化 ATP 格列美脲（格列美脲（65 kD） 格列本脲（格列本脲（140 kD） Kir 6.2 整理ppt26 磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药

18、物的个体化治疗 SUR1 高亲和力磺脲类受体高亲和力磺脲类受体1，作为，作为ATP敏感钾通道敏感钾通道的一种亚基的一种亚基 ，起着调控血糖引起的胰腺，起着调控血糖引起的胰腺b细胞细胞分泌胰岛素分泌胰岛素的重要作用，的重要作用， 因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。 有有2种功能意义的基因突变，其中种功能意义的基因突变，其中第第22外显子外显子ACC-ACT 沉默突变的频率在沉默突变的频率在NIDDM患者中为患者中为7%，显著高于正常对照，显著高于正常对照 组组2%（P=0.0008）。）。第第24内含子内含子-3tc突变突变在在N

19、IDDM中频中频 率为率为62%，高于正常对照组，高于正常对照组46%（PACT （ThrThr） EXON 16 (nt3) C-T Med Sci Monit, 2002; 8(7): CR512-515 整理ppt32 磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗 磺酰脲类降糖药的清除率与磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3 Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002 Niemi 2002 Kirchheiner 2002 Kidd 1999Niemi 2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈 CY

20、P2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1 百分率比较百分率比较 整理ppt33 磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗 磺脲类小结 CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶 ，其中，其中*3突变突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗 效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大； SUR1受体受体Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T联合突变者联合突变者对磺脲类引起的血浆对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素肽反应和胰岛素

21、 反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量 。 整理ppt34 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 作用机制：作用机制： 降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增过氧化物酶体增 殖物活化受体殖物活化受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相后，增加众多影响糖代谢的相 关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用， 提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。 代表性药物：代

22、表性药物： 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等 也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂 整理ppt35 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 噻唑烷噻唑烷 二酮类二酮类 Muscle b-细胞细胞 整理ppt36 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 PPAR 的 Pro12Ala多态性对 罗格列酮 在II 型糖尿病治疗中的效应的影响 在罗格列酮治疗中，在罗格列酮治疗中，PPAR 基因携带基因携带Pro12Ala基因型基因型 的病人比携带的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应基

23、因型的病人有更好的治疗效应 Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8. 整理ppt37 噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗 Pro12Ala 突变是服用PPAR激动剂后导致药 源性水肿的危险因子。 (hazard ratio 4.42, P = 0.0081) 受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药 物不良反应增大有关。物不良反应增大有关。 整理ppt38 磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗 噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类小结 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类主要由主要由CYP2C8代谢，代谢

24、，CYP2C9参与参与 部分，但是部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而在东方人罕见，而CYP2C9 参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药 物代谢影响不大。物代谢影响不大。 PPARr的的12位突变位突变引起受体敏感性增加，导致降引起受体敏感性增加，导致降 糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。 整理ppt39 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 去极化去极化 CaCa+ + K K + + K K + + 关闭关闭 ATPATP ADPADP 瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点 Ca

25、Ca+ + 磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 氯茴苯酸类氯茴苯酸类 整理ppt40 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 作用机制：作用机制： 与与SU类似，作用位点也是类似，作用位点也是胰岛胰岛细胞膜的细胞膜的K+ATP ，促进胰岛素的分泌。，促进胰岛素的分泌。 模拟胰岛素生理性分泌模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时：恢复餐后早期胰岛素分泌时 相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更 好、发生低血糖的机

26、会更低。好、发生低血糖的机会更低。 代表性药物：代表性药物： 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈 也称促胰岛素分泌药 氯茴苯酸类氯茴苯酸类 整理ppt41 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 SLCO1B1 521CC个体瑞格列 奈AUC 0-及Cmax明显高于 521TC 及521TT 0123457 0 2 4 6 8 10 Repaglinide (ng/mL) SLCO1B1-11187GA (n=8) SLCO1B1-11187GG (n=48) Change in blood glucose (mmol/L) 0123457 -2 -1 0 1 2 SLCO 1

27、B1 -11187GG (n=48) SLCO 1B1 -11187GA (n=8) Time (h) SLCO1B1 -11187GA 杂合子 个体有更高的瑞格列奈的AUC; 与降糖效应有明显联系 整理ppt42 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 SLCO1B1, ABCB1, CYP2C8, and CYP3A5等基因多态性对瑞等基因多态性对瑞 格列奈降糖作用的影响格列奈降糖作用的影响 Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78 整理ppt43 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 AUC and Cmax of nategli

28、nide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers. Br J Clin Pharmacol 2006；June 整理ppt44 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 瑞格列奈的血浆药物浓度与瑞格列奈的血浆药物浓度与 CYP2C8基因多态性基因多态性 相关：相关： CYP2C8*1/*3导致降低，导致降低， Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7； 2005；77：468 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0123457 CYP2C8*1/*1 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*1/

29、*4 Time(h) Repaglinide (ng/mL) 0.01 0. 1 1 10 Repaglinide (ng/mL) 0123457 Time(h) CYP2C8*1/*1 (n=19) CYP2C8*1/*3 (n=6) Cmax (ng/mL) 5.82.43.60.9* AUC0-12 (ng h/mL) 7.33.44.10.7 AUC0- (ng h/mL) 7.53.74.10.7 与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因 CYP2C8*3的底物特异性 其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高； CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁 CYP

30、2C8*3改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高 整理ppt45 氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗 那格列奈那格列奈 (nateglinide) 的药物代谢动力学受的药物代谢动力学受SLCO1B1 T521C 多态性影响多态性影响 SLCO1B1 genotypes Cmax (ng/mL)T1/2 (h)AUC 0-8 (ngh/mL) AUC 0- (ngh/mL) 521TT2708 2441.24 0.125350.3 529.75705.1 523.4 521TC & 521CC 4887 4751.84 0.3110156.9 667.610829.1824.

31、4 P value 0.0010.05 0.001A导致该类药的导致该类药的 清除减慢和降糖效应增强。清除减慢和降糖效应增强。 整理ppt47 双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗 双胍类双胍类 作用机制：作用机制： 抑制糖原异生，减少抑制糖原异生，减少 肝脏肝脏葡萄糖产生，增葡萄糖产生，增 加加肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织对对 胰岛素的敏感性。促胰岛素的敏感性。促 进组织对葡萄糖摄取进组织对葡萄糖摄取 和降低葡萄糖在肠道和降低葡萄糖在肠道 的吸收。的吸收。 代表性药物：代表性药物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明） 整理ppt48 二甲双

32、胍二甲双胍 在肝脏发挥在肝脏发挥 作用但基本作用但基本 不经肝代谢不经肝代谢 由由OCT1OCT1转运转运 进入肝细胞进入肝细胞 由由OCT2分泌分泌 进入肾小管进入肾小管 排泄排泄 OCT1和和OCT2的的 基因突变可能影响基因突变可能影响 二甲双胍的肾清除二甲双胍的肾清除 率和肝脏对药物的率和肝脏对药物的 摄取，进而影二甲摄取，进而影二甲 双胍的药动学和降双胍的药动学和降 糖效应。糖效应。 30%70% 双胍类药物双胍类药物不经肝不经肝 脏代谢脏代谢，主要，主要以原以原 形经肾排出形经肾排出 双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗 整理ppt49 OCT1 408 Met Val 基

33、因多态性是二甲双胍基因多态性是二甲双胍 疗效的预测因子疗效的预测因子 Responder (n=24)Nonresponder(n=9) 408 Met Val19%28% （predictivepredictive accuracy = 55.5%, P 0.05accuracy = 55.5%, P T）突变突变 等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。 双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗 整理ppt51 高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药 整理ppt52 高血脂症概况高血脂症概况 他汀类药物概况他汀类药物概况 个体化用药个体化用药

34、p 药动学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性 p 药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性 p 作用机制作用机制 p 个体化差异个体化差异 p 发生与致病发生与致病 p 治疗治疗 高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药 整理ppt53 高脂血症概况高脂血症概况 32% 26% 30% 戒烟戒烟 1950s 降压降压 1960s 降胆固醇降胆固醇 1970s 整理ppt54 高脂血症发生与致病高脂血症发生与致病 高脂血症高脂血症 由于由于脂肪代谢脂肪代谢或或运转异常运转异常而使血浆中一种或多种而使血浆中一种或多种 脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应脂质水平高于正常范围称为高脂血

35、症。现严格说来应 称为称为高脂蛋白血症高脂蛋白血症。 血浆中血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇(HDL)(HDL)降低降低也是一种也是一种 血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱。 临床表现临床表现 脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生产生CHD和和围围 血管病血管病等等 高胆固醇血症所引起的高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓(老年环老年环) 整理ppt55 临临 床床 表表 现现 高脂血症的分类高脂血症的分类 按血脂水平分类按血脂水平分类 按病因分类按病因分类 原发性原发性 继发性继发性 高胆固醇血症高胆

36、固醇血症 高甘油三酯血症高甘油三酯血症 混合型高脂血症混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症 整理ppt56 脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制 整理ppt57 甘油三酯（甘油三酯（triglyceride ,TG） 胆固醇（胆固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（磷脂（phosphatide,PHL） 游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA) 特点：不溶于水特点：不溶于水 载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo） + 脂蛋白脂蛋白 （溶于血浆运输和代谢）（溶于血浆运输和代谢） 胆固醇酯（胆固醇酯（ CE） 游离胆固醇（游离胆固醇（FC）

37、 TC CM VLDL LDL HDL 按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高 低低 血脂血脂 脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制 整理ppt58 载脂蛋白 种类：种类：二十余种二十余种 临床意义较为重要且认识比较清楚的有临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种种) Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100 、Apo-B48 Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo (a) 主要功能：主要功能： p提供脂蛋白结构，转运脂类物质提供脂蛋白结构，转运脂类物质 p活化相关的酶活化相关的酶 p与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合 脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制 整理pp

38、t59 转运胆固醇到肝外组织转运胆固醇到肝外组织 极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白VLDL 乳糜微粒乳糜微粒CM 低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL 高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL 转运外源性甘油三酯转运外源性甘油三酯TG 到肝脏。到肝脏。 转运内源性甘油三酯转运内源性甘油三酯TG 到脂肪及肌肉组织。到脂肪及肌肉组织。 吸收外周组织中多余胆吸收外周组织中多余胆 固醇运至肝脏固醇运至肝脏 VLDL在血浆中的代谢物在血浆中的代谢物 中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL 脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制 整理ppt60 个体化医学个体化医学 脂蛋白的代谢失常脂蛋白的代谢失常 CMVLDL LDL 家族性家族性 高高Ch

39、血血 症症 高高CM 血症血症 型高型高 脂蛋白脂蛋白 血症血症 高脂血症高脂血症 HDL AS冠心病冠心病 混合型混合型 高高TG 血症血症 IDL 家族性家族性 高高TG 血症血症 b 家族性家族性 高高Lp(a)Lp(a) 血症血症 高血脂症发病机制高血脂症发病机制 整理ppt61 脂蛋白的临床意义 LDL是首要的是首要的致致AS因子因子。经过氧化或其他。经过氧化或其他 化学修饰后的化学修饰后的LDL, LDL, 具有更强的致具有更强的致ASAS作用作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆 脂蛋白脂蛋白, ,是冠心病的是冠心病的保护因子保护因子。 C

40、M、VLDL水平升高与水平升高与AS和和CHD有关有关 高血脂症发病机制高血脂症发病机制 整理ppt62 他汀类药物他汀类药物即即HMGCoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂，是目前研究最，是目前研究最 广泛，拥有病人数最多的一类调脂药广泛，拥有病人数最多的一类调脂药 他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已 被广大医生公认为治疗高脂血症的被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物。一线药物。 作 用 机 制 整理ppt63 常用他汀类药物的应用剂量范围常用他汀类药物的应用剂量范围 药物名药物名别名常规剂量 洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)血脂康

41、血脂康10-80mg/d 每晚顿服每晚顿服 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d 每晚顿服每晚顿服 普伐他汀普伐他汀(pravastatin)普拉固普拉固10-40mg/d 每晚顿服每晚顿服 氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)来适可来适可20-80mg/d 每晚顿服每晚顿服 阿托伐他（阿托伐他（atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d 每日一次每日一次 药物效应个体差异药物效应个体差异 常用他汀类药物的应用剂量范围波 动幅度很大 整理ppt64 他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆 固醇固醇 的幅度在个体间差

42、异由的幅度在个体间差异由1 0 7 0 不等不等 常用他汀 类药物的 应用剂量 范围波动 幅度很大 严重副反应例如横纹肌溶解大多发生严重副反应例如横纹肌溶解大多发生 在使用剂量过大或同时服用影响该类在使用剂量过大或同时服用影响该类 药物代谢的其他药物情况下药物代谢的其他药物情况下 个体化用药个体化用药基因多态性 药效学药效学相关的基相关的基 因多态性因多态性 药动学药动学相关的基相关的基 因多态性因多态性 Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207 药物效应个体差异药物效应个体差异 整理ppt65 与他汀类药物药效学相关的基因多态性与

43、他汀类药物药效学相关的基因多态性 目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因 位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用 他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药 物更倾向于改善携带物更倾向于改善携带高危心血管相关基因高危心血管相关基因突变患者突变患者 的心血管事件发生率及死亡率。的心血管事件发生率及死亡率。 药物效应个体差异药物效应个体差异 分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因 1 载脂蛋白载脂蛋白E （ApoE） 在肝脏参与合成极

44、低密度在肝脏参与合成极低密度 脂蛋白，参与脂质的准运脂蛋白，参与脂质的准运 和分布。和分布。 4等位基因（与等位基因（与2和和3 等位基因比较）等位基因比较） 2-纤维蛋白原纤维蛋白原 促进动脉粥样硬化斑块的促进动脉粥样硬化斑块的 生成生成 -450G/A(野生型为野生型为- 450G/ G) 3 胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白 （CETP） 胆固醇逆向转运过程的关胆固醇逆向转运过程的关 键蛋白，介导不同脂蛋白键蛋白，介导不同脂蛋白 间的脂质转换间的脂质转换 Tap基因多态性的基因多态性的B1 等位基因（对应的是等位基因（对应的是 B2的等位基因）的等位基因） 4肝酯酶（肝酯酶（HL）) 脂

45、解酶的一种，主要负责脂解酶的一种，主要负责 三酰甘油、三酰甘油、LDL、HDL的的 代谢代谢 C等位基因（与等位基因（与T等位等位 基因比较）基因比较） 药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性 与他汀类药物反应性相关的分子标记与他汀类药物反应性相关的分子标记 整理ppt67 分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因 5 脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶 （LPL） 脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒 和和VLDL中的三酰甘油代谢发中的三酰甘油代谢发 挥重要作用挥重要作用 Asp（9）Asn基因基因 突变突变 6血小板糖蛋白血小板糖蛋白 诱导血管内皮细胞增殖

46、诱导血管内皮细胞增殖PIA2 多态性多态性 7基质降解酶基质降解酶 一种基质蛋白，同动脉粥样一种基质蛋白，同动脉粥样 硬化的血管重构和粥样斑块硬化的血管重构和粥样斑块 的破裂有一定关联性的破裂有一定关联性 6A等位基因（与等位基因（与 5A等位基因比较）等位基因比较） 8HMG-CoA还原酶还原酶 胆固醇合成的限速酶，为他胆固醇合成的限速酶，为他 汀类药物作用的靶标汀类药物作用的靶标 SNP12和和SNP29 9 胆固醇胆固醇7羟化酶和羟化酶和 ABC转运子转运子G5/G8 两者共同影响肝细胞内胆固两者共同影响肝细胞内胆固 醇含量醇含量 ABCG8D19和和 CYP7A1启动子启动子A- 20

47、4C多态性多态性 药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性 整理ppt68 药动学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性 与他汀类药物药动学相关的基因多态性与他汀类药物药动学相关的基因多态性 CYP450药物代谢酶药物代谢酶 p 阿托伐他汀和洛伐他汀都是糖蛋白的底物 ABC转运子家族（转运子家族（ABC transporter） p CYP3A4参与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢 p 氟伐他汀和西立伐他汀还有部分被CYP2C9及CYP2C8代谢 p 普伐他汀不依赖于 CYP系统代谢，主要以原形从体内消除 有机阴离子转运子（有机阴离子转运子（OATP ） p 普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都为的OATP底物 整理ppt69 CYP3A4 A-290G 基因突变基因突变 阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗5252周后，启动子区为周后，启动子区为GG纯合子纯合子者血清者血清LDL-CLDL-C水水 平明显高于野生型等位基因携带者。平明显高于野生型等位基因携带者。 Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107 整理ppt70 CYP3A4 M445T 基因突变基因突变 阿托伐他汀治疗前，阿托伐他汀治疗前， MT杂合子血清杂合子血清LDL-C比比 MM纯合子低纯合子低11