抗原提呈细胞与抗原处理及提呈

1、抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 第十一章第十一章 抗原提呈细胞抗原提呈细胞 与抗原的处理及提呈与抗原的处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞概念抗原提呈细胞概念 是指能表达被特异性是指能表达被特异性T细胞识别的抗细胞识别的抗 原肽：原肽：MHC分子复合物的任何细胞。分子复合物的任何细胞。 包括专职性抗原提呈细胞（包括专职性抗原提呈细胞（APC） 和其他抗原提呈细胞。和其他抗原提呈细胞。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 种类种类 专职性抗原提呈细胞：其组成性表达专职性抗原提呈细胞：其组成性表达MHC类分子和类分子和 T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子（细胞活化所需的共刺激分子以及

2、黏附分子（M、DC、 IDC、LC、B细胞）细胞） 非专职性抗原提呈细胞：在通常情况下不表达非专职性抗原提呈细胞：在通常情况下不表达MHC 类分子，但在炎症或类分子，但在炎症或IFN-刺激时，可表达刺激时，可表达MHC类类 分子和黏附分子以及协同刺激分子（内皮细胞、纤维分子和黏附分子以及协同刺激分子（内皮细胞、纤维 母细胞、上皮细胞、间质细胞）。母细胞、上皮细胞、间质细胞）。 特殊的非专职特殊的非专职APC:表达表达MHC类分子的靶细胞是一类分子的靶细胞是一 类特殊的非专职抗原提呈细胞类特殊的非专职抗原提呈细胞,这类均能将内源性蛋白这类均能将内源性蛋白 抗原降解、处理为多肽，并以抗原肽抗原降解

3、、处理为多肽，并以抗原肽-MHC类分子类分子 复合物的形式表达于细胞表面，提呈给具有杀伤能力复合物的形式表达于细胞表面，提呈给具有杀伤能力 的的CD8+T 细胞，以便识别和杀伤。细胞，以便识别和杀伤。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 3、特点、特点 专职性抗原提呈细胞的特点专职性抗原提呈细胞的特点 类型类型 缩写缩写 体内分布体内分布 吞噬作用吞噬作用 MHC-类分子类分子 FcR C3R 巨噬细胞 M 全身组织、 + + + + 器官 树突状细胞 DC （1）并指状树 IDC 胸腺、淋巴 突状细胞 样组织依赖区 + （2） 朗格汗 LC 皮肤表皮、 斯细胞 淋巴结副皮质区 + + + + B细

4、胞 外周血、淋巴结 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 第一节第一节 抗原提呈细胞的种类抗原提呈细胞的种类 和特点和特点 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 AntigenAntigen- -Presenting CellsPresenting Cells 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 树突状细胞（树突状细胞（Dendritic cells） 是抗原提呈能力最强的是抗原提呈能力最强的APC细胞细胞 特点特点： 能高水平表达能高水平表达MHC-II类分子；类分子； 可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； 能有效摄取和处理抗原，然后迁移至能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T

5、细胞区；细胞区； 能活化未致敏能活化未致敏T细胞；细胞； 抗原提呈效率高抗原提呈效率高 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 1、根据、根据DC的来源分类的来源分类 DC主要有两种：即髓系主要有两种：即髓系DC（myeloid DC）和淋巴系来源）和淋巴系来源DC。 （1）髓系）髓系DC：是指由骨髓和脐血中：是指由骨髓和脐血中 CD34+造血祖细胞生成的造血祖细胞生成的DC。 （2）淋巴系）淋巴系DC：来源与：来源与T细胞、细胞、NK细胞细胞 有共同的前体细胞。有共同的前体细胞。 （3）大多数）大多数DC来源于骨髓，进入外周血。来源于骨髓，进入外周血。 分布全身个组织（脑组织除外）分布全身个组织（脑组

6、织除外） 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 2、根据分化成熟状态分类 非成熟非成熟DC 成熟成熟DC DC在成熟过程中，其捕获和处理在成熟过程中，其捕获和处理 抗原的能力逐渐降低，但提呈的能抗原的能力逐渐降低，但提呈的能 力则明显增强。成熟后从非淋巴组力则明显增强。成熟后从非淋巴组 织迁移到次级淋巴器官，从而激发织迁移到次级淋巴器官，从而激发 T细胞应答。细胞应答。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 1、参与、参与DC分化与发育的因素分化与发育的因素 （1）细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM- CSF、TNF-促进DC分化；IL-1、

7、IL-6和IL-12辅 助DC成熟。 （2）DC的成熟也受其自身表达的黏附分子 2、DC表面标志表面标志 CD11c+DC属于血液中成熟的DC，CD11c-DC为低水平 表达黏附分子的非成熟DC。 3、DC的迁移与成熟的迁移与成熟 DC在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低， 但提呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移 到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC的特点比较的特点比较 特性特性 非成熟非成熟DC 成熟成熟DC c受体的表达受体的表达 + -/+ 甘露糖受体表达甘露糖受体表达 + -/+ MHC类分子表达类分子表达

8、 半衰期半衰期 约约10小时小时 大于大于100小时小时 细胞膜表面数目细胞膜表面数目 106 7106 共刺激分子的表达共刺激分子的表达 -/+ + 抗原摄取加工处理的能力抗原摄取加工处理的能力 + -/+ 抗原提呈的能抗原提呈的能 力力 -/+ + 迁移的倾向性迁移的倾向性 炎症组织炎症组织 外周淋巴组织外周淋巴组织 主要功能主要功能 摄取、加工处理抗原摄取、加工处理抗原 提呈抗原提呈抗原 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 3、根据组织分布的分类 淋巴样组织中淋巴样组织中DC 并指状并指状DC 滤泡样滤泡样DC 胸腺胸腺DC 非淋巴样组织中非淋巴样组织中DC 间质性间质性DC 朗格汉斯细胞朗格

9、汉斯细胞 体液中的体液中的DC 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 (1)淋巴样组织中的DC： 滤泡滤泡DC； 滤泡树突状细胞是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要 APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面 的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免 疫复合物形式存在的抗原。 并指状并指状DC： 并指状细胞 分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组 织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。 胸腺胸腺DC： 胸腺树突状细胞 位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部 分，生命周期很短，仅23周。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 (2)非淋巴样组织非淋巴样组织DC： 朗格汉斯细胞： 位于表皮和胃肠上皮细胞

10、 间质性DC： 间质性DC 主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏 等实质器官间质的毛细血管附近。 (3)体液中的体液中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴 液中的隐蔽细胞和血液DC，又叫循环DC 主要 包括血液DC和淋巴DC。具有较强的摄取抗原 能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞 蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 并指状树突细胞（并指状树突细胞（interdigitating DCinterdigitating DC） IDCIDC表达高水平的表达高水平的IIII类类MHCMHC分子和共刺激分子分子和共刺激分子B7B7， 具有激活具有激活T T细胞的能

11、力细胞的能力 （外周淋巴组织）。（外周淋巴组织）。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 B cellsB cells FDCFDC 滤泡树突细胞（滤泡树突细胞（folicular DC, FDCfolicular DC, FDC） 淋巴滤泡内的淋巴滤泡内的 FDCFDC通过通过FcFc受受 体和补体受体体和补体受体 捕获被致敏的捕获被致敏的 抗原，并将其抗原，并将其 递呈给递呈给B B细胞细胞 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞 ( Langerhans cells )( Langerhans cells ) 上皮组织中的上皮组织中的LCLC（1 1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进

12、入，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入 引流淋巴结的引流淋巴结的T T细胞区，成为细胞区，成为IDCIDC（2 2，扫描电镜照片）。，扫描电镜照片）。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 DC的特性与功能的特性与功能 1、DC的共同特性的共同特性： 形态上呈树突样； 表达CD1a、高水平MHC-II类抗原和多种辅助 分子，但缺乏CD14和非特异性酯酶的表达； 胞浆内存在特异性Birbeck颗粒状结构； 吞噬功能较低； 可有效诱导巢居的静息性幼稚T细胞发生增生。 2、DC的表面标志 DC表面表达某些可特异性结 合病原微生物的受体，以及FcR和IgE分子等 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 3、功能、功能 （1

13、）抗原提呈）抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗 原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞 噬作用摄取大颗粒或微生物。 （2）参与）参与T细胞发育、分化和激活细胞发育、分化和激活 DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞 在胸腺中的选择过程起重要作用。DC对 外周T细胞的分化也发挥重要作用，提供 T细胞激活的协同刺激信号。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 （3）参与）参与B细胞发育、分化及激活细胞发育、分化及激活 促进生发中心对抗原发生特异性反应； 与B细胞膜表面高亲和力Ig的表达和V基因的重排有关； DC高表达FcR、CR，使其膜表面可长时间附着一定量 的抗原，通过长时间刺激记忆B细胞，使其保持

14、免疫记 忆； 促进静止的B细胞表达B7分子，使其具有抗原提呈功 能； 通过释放可溶性因子直接调节B细胞的生长与分化； 可增强细胞因子诱导的CD40+B细胞生长和分化； 人外周血DC表达类似CD40L的分子，参与B细胞的激 活 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 （4）免疫调节作用）免疫调节作用 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的 调节；分泌多种趋化因子，介导其他免 疫细胞的趋化作用。 （5）免疫监视功能）免疫监视功能 某些前体DC对局部各种化学信号十分敏 感，在体内发挥免疫监视作用 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 （monocytes and monocytes and m

15、acrophagesmacrophages） 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 单核细胞单核细胞 Monocyte ( blood ) 库普弗细胞库普弗细胞 Kupffer cells ( liver ) 肾小球间质细胞肾小球间质细胞 Mesangial cells ( kidney glomerulus ) 小神经胶质细胞小神经胶质细胞 Microglia ( brain ) 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 Alveolar macrophages ( lung ) 组织细胞组织细胞 Histiocyte ( connective tissue ) Macrophage

16、-Different names in different tissues 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 单 核 巨 噬 细 胞 单核细胞体积较大，蹄状核单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）（左，普通光镜）。透射电镜透射电镜 显示其显示其高尔基体发达、粒体丰富、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。胞浆颗粒明显（中）。 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 一、识别、清除病原体等抗原性异物一、识别、清除病原体等抗原性异物 模式识别受体：特定的膜分子模式识别受体：特定的膜分子 调理性受体：调理性受体：

17、Fc受体、补体受体受体、补体受体 （一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别（一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 1 1、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用 病原体病原体 特定的分子结构特定的分子结构-病原相关分子模式病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern, PAMP） 脂多糖、甘露糖、细菌脂多糖、甘露糖、细菌DNA等等 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 (1) 甘露糖受体甘露糖受体 （mannose receptor） F2 CRD COOH

18、细胞壁糖成分中的细胞壁糖成分中的 甘露糖、岩藻糖等甘露糖、岩藻糖等 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 (2) 清道夫受体清道夫受体 （Scavenger receptor） 阴离子聚合物：阴离子聚合物： 细菌细胞壁、衰老的细胞细菌细胞壁、衰老的细胞 S S COOH COOH NH2 NH2 2HN S Scavenger receptor 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 TLR111 PAMP (pathogen-associated molecular pattern) (3) Toll 样受体样受体 （Toll like receptors, TLR ） Recognition and sig

19、naling pathway of LPS and lipid A. 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 2 2、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 IgG C3b,C4b Opsonin IgG Fc RI,RII,RIII C3bR,C4bR. 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 （1） IgG Fc受体介导的受体介导的 调理作用调理作用 Fc 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 C3b CR （C3b,C4b） （2） 补体受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用 CR 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 （二）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化

20、和清除（二）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 Phagocytose and killing of the pathogen N 1 2 3 Digestion N recognition N phagocytose Binding the lysosome and being as the Phagosome, and digest the bacteria. Macrophage recognize the bacteria by the opsonin receptor and pattern receptorswathe the bacteri

21、a and form Phagosome,Opsonin receptor Pattern receptor 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 二、参与和促进炎症反应二、参与和促进炎症反应 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 吞噬细胞吞噬细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 介导介导 ADCC （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity） 三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答 抗原提呈细胞与抗原处

22、理及提呈 T cell 吞噬细胞吞噬细胞 MHC分子分子 抗原肽抗原肽 TCR T 细胞细胞 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 五、免疫调节作用五、免疫调节作用 Activated macrophage IL-8 IL-6 IL-1 MCP-1 NK cell -IFN TNF,IL-12 T，B 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 B淋巴细胞淋巴细胞 主要针对可溶性抗原发挥提呈作用主要针对可溶性抗原发挥提呈作用 机制：机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内结合抗原决定簇，发生受体介导内 吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽， 与与MHC-II形成复合物

23、，表达在形成复合物，表达在B细胞表面，并细胞表面，并 提呈给提呈给CD4+ T细胞细胞 对于辅助对于辅助T细胞活化及细胞活化及B细胞对细胞对TD抗原应答产抗原应答产 生抗体有重要作用生抗体有重要作用 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 一、一、MHC-I类分子途径类分子途径 1、内源性抗原的处理过程、内源性抗原的处理过程 内源性抗原 蛋白酶体（巨大功能蛋白酶LMP） 水解成多肽（8-13氨基酸残基） TAP（抗原 肽转运体） 转移至内质网 与MHC-分子 结合 形成MHC-抗原肽复合物 转运 致高尔基体 转运至细胞膜表面 2、MHC-类抗原分子在抗原提呈中的作用类抗原分子在抗原提呈中的作用 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 抗原提呈细胞与抗原处理及提呈 二、二、MHC-II类分子途径类分子途径 1、外源性抗原的处理过程、外源性抗原的处理过程 蛋白抗原 与APC结合 内吞 运送内体（endosome） 被内体膜上的蛋白酶水解成多肽片段 并随内体转运至溶酶体 加工成多