他汀类临床应用焦点

1、他汀类临床应用焦点 他汀类临床应用焦点 l积极：心血管高危险人群降脂治疗。积极：心血管高危险人群降脂治疗。 l有效：有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。达标或有显著幅度降低。 l安全：避免严重不良反应发生安全：避免严重不良反应发生。 他汀类临床应用焦点 l积极用于心血管高危人群积极用于心血管高危人群 他汀类临床应用焦点 l近期（近期（10年）内发生严重急性冠脉事件年）内发生严重急性冠脉事件 （急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较（急性心肌梗死、冠脉猝死）可能性较 大的个体：大的个体： 已确诊的冠心病患者已确诊的冠心病患者 l有多项冠心病主要危险因素者有多项冠心病主要危险因素者 他汀类临床应用焦点

2、 l发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心 病者同等。病者同等。 l10年内患年内患“硬性硬性“（ hard） CHD 20%。 l Hard CHD =心肌梗死心肌梗死+ 冠脉死亡冠脉死亡 他汀类临床应用焦点 l动脉粥样硬化的其他临床表现形式动脉粥样硬化的其他临床表现形式 (周周 围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动 脉病脉病) l糖尿病糖尿病 l 存在多项危险因素，估计存在多项危险因素，估计10年内患冠心年内患冠心 病的危险性病的危险性20% 他汀类临床应用焦点 l进行治疗的高血压病患者进行治疗的高血压病患者 l合并有多项危险因

3、素者合并有多项危险因素者 l严重高血压者（严重高血压者（3级）级） 他汀类临床应用焦点 l对高危险人群进行防治效益大。对高危险人群进行防治效益大。 l费效比好。费效比好。 l受干预者依从性好。受干预者依从性好。 l在卫生资源有限的情况下，更是如此。在卫生资源有限的情况下，更是如此。 他汀类临床应用焦点 由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性: 心肌梗死或其他冠心病心肌梗死或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性疾病非冠状动脉的阻塞性疾病 l 糖尿病或治疗中的高血压糖尿病或治疗中的高血压 l年龄介于年龄介于40-80岁岁 l总胆固醇总胆固醇 3.5 mmol/l (

4、135mg/dl) l病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是 明确适用或禁忌于这些患者明确适用或禁忌于这些患者 他汀类临床应用焦点 l拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支 持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心 病患者扩展至心血管高危人群。病患者扩展至心血管高危人群。 对高危对高危 人群，总胆固醇在人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应以上即应 给予积极降胆固醇治疗。给予积极降胆固醇治疗。 辛伐他汀辛伐他汀 40mg/d可获得良好的临床疗效，且安全可获得良好的临床疗效，且安全 性好。性好。

5、他汀类临床应用焦点 盎格鲁盎格鲁-斯堪的那维亚斯堪的那维亚 心脏终点试验心脏终点试验 （ASCOT） 他汀类临床应用焦点 l比较标准的比较标准的 -受体阻滞剂方案受体阻滞剂方案(阿替洛尔阿替洛尔) 和钙拮抗剂方案和钙拮抗剂方案(氨氯地平氨氯地平)对非致死性对非致死性 心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作 用。用。 l比较在高血压伴总胆固醇比较在高血压伴总胆固醇 6.5mmol/l (250 mg/dl)的病人中应用他汀类的病人中应用他汀类(阿托伐阿托伐 他汀他汀10mg/日日)和安慰剂对非致死性心肌和安慰剂对非致死性心肌 梗死和致死性冠心病联合终点的作用。梗死和

6、致死性冠心病联合终点的作用。 他汀类临床应用焦点 对对 高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治高血压患者在降压治疗外坚持降胆固醇治 疗疗(10mg阿托伐他汀阿托伐他汀/日日)可带来额外的心血可带来额外的心血 管益处管益处 他汀类临床应用焦点 l研究的目：对于老年、至少有一项冠心研究的目：对于老年、至少有一项冠心 病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高病危险因素、伴轻度高胆固醇血症的高 血压患者，与常规治疗比较，评价普伐血压患者，与常规治疗比较，评价普伐 他汀治疗能否降低总死亡率。他汀治疗能否降低总死亡率。 他汀类临床应用焦点 北美北美513个以社区的临床中心中进行个以社区的临床中心中进行 l 随机、

7、非盲法的设计方案。随机、非盲法的设计方案。 l 1994年至年至2002年年3月。月。ALLHAT的一个亚组的一个亚组 人群。人群。 l 受试者共计受试者共计10 355例，例，55岁以上，岁以上，LDL-C3.1 5.0mmol/L，已患冠心病，已患冠心病LDL- C2.63.4mmol/L； TG4.0mmol/L （350mg/dL）。）。 l降压治疗的基础上加用普伐他汀（降压治疗的基础上加用普伐他汀（40mg/d)进进 行降脂治疗。行降脂治疗。 l平均追究追踪时间为平均追究追踪时间为4.8年。年。 他汀类临床应用焦点 l一级终点为：追踪观察一级终点为：追踪观察8年时总死亡率。年时总死亡

8、率。 二级终点：非致死性心肌梗死或致死性二级终点：非致死性心肌梗死或致死性 冠心病（冠心病事件）联合、具体原因冠心病（冠心病事件）联合、具体原因 的死亡率和癌症。的死亡率和癌症。 他汀类临床应用焦点 l研究研究6年期间的死亡率在普伐他汀组为年期间的死亡率在普伐他汀组为 14.9，而常规治疗组为，而常规治疗组为15.3，两组，两组 间的总死亡率类似（相对危险间的总死亡率类似（相对危险RR为为0.99, P0.88）。）。 l研究研究6年期间的冠心病事件发生率在普年期间的冠心病事件发生率在普 伐他汀组为伐他汀组为9.3%, 而常规治疗组为而常规治疗组为 10.4%. 两组间无差别两组间无差别(相对

9、危险度相对危险度 RR0.91, P=0.16). 他汀类临床应用焦点 l组间组间TC降低幅度差别太少。普伐他汀治疗组降低幅度差别太少。普伐他汀治疗组 与常规治疗组间的血与常规治疗组间的血TC降低幅度仅差降低幅度仅差9.6， 仅为其他他汀类临床试验（平均相差仅为其他他汀类临床试验（平均相差20） 的一半。的一半。 l普伐他汀组仅普伐他汀组仅70.3坚持服用该药；常规治疗坚持服用该药；常规治疗 组中有组中有28.5服用降脂药物，服用降脂药物，26.1服用他汀服用他汀 类。类。 l该试验开始后该试验开始后4S结果发表，医生和大众都关结果发表，医生和大众都关 注降脂治疗的重要性，明显影响受试者接受注

10、降脂治疗的重要性，明显影响受试者接受 试验设计的顺从性。试验设计的顺从性。 他汀类临床应用焦点 l影响他汀降脂疗效的因素影响他汀降脂疗效的因素 他汀类临床应用焦点 l在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反 应不一致的主要原因是外部影响因素。应不一致的主要原因是外部影响因素。 l而在外部因素中最为重要的是病人服药而在外部因素中最为重要的是病人服药 依从性。依从性。 l部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时 服药服药 他汀类临床应用焦点 l尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明 显不良反应，显不良反应， l但

11、约有但约有30病人在服用他汀类药病人在服用他汀类药67个个 月后停止服用此类药物。月后停止服用此类药物。 Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084. 他汀类临床应用焦点 l服用他汀类药物时服用他汀类药物时, 饮食背景也在很大饮食背景也在很大 程度上影响其降脂疗效。程度上影响其降脂疗效。 l他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协 同作用同作用? l服用他汀类时，若能严格控制饮食，限服用

12、他汀类时，若能严格控制饮食，限 制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加 的降脂作用。的降脂作用。 l少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与 未坚持食物治疗有关。未坚持食物治疗有关。 他汀类临床应用焦点 l可能影响该类药物的降脂疗效。可能影响该类药物的降脂疗效。 l肝细胞内肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的还原酶活性变化的 特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚 上。上。 l而在白天服用他汀类药物时，其降脂作而在白天服用他汀类药物时，其降脂作 用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上用的强度低于同等剂量的他汀

13、类在晚上 服用。服用。 他汀类临床应用焦点 l如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性 的药物合用，则会使他汀为类药物降脂的药物合用，则会使他汀为类药物降脂 疗效减少疗效减少; l若合并应用的药物抑制酶的活性，则可若合并应用的药物抑制酶的活性，则可 能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀 类药物的不良反应增加。类药物的不良反应增加。 他汀类临床应用焦点 l内在因素或称遗传决定因素是在进行临内在因素或称遗传决定因素是在进行临 床试验时个体间降脂疗效差异的主要因床试验时个体间降脂疗效差异的主要因 素素 ， l因为此时饮食变化和依从性改变已控

14、制因为此时饮食变化和依从性改变已控制 在最小的程度。在最小的程度。 他汀类临床应用焦点 l很可能是由于很可能是由于HMG CoA还原酶活性代还原酶活性代 偿性增加。偿性增加。 l反映反映HMG CoA还原酶或其表达调节物还原酶或其表达调节物 质如固醇调节元件结合蛋白（质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP） 的遗传变异？的遗传变异？ 他汀类临床应用焦点 l他汀类药对这类人的降他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较作用也较 一般人群差。一般人群差。 l由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发 性缺陷，而性缺陷，而HMG -CoA活性低下是继发活性低下是继发 的。的。 l

15、动物实验和人体研究均证实，肠道胆固动物实验和人体研究均证实，肠道胆固 醇吸收者伴随有肝醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活还原酶活 性下调。性下调。 他汀类临床应用焦点 l药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成 多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇 吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降 低低LDLC30以上，尽管可伴随有代以上，尽管可伴随有代 偿性肝胆固醇合成增加。偿性肝胆固醇合成增加。 他汀类临床应用焦点 l包括植物固醇和包括植物固醇和STAOLS。这些物质能。这些物质能 与胆固醇竞争性掺合到混合

16、性微球中，与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中， 因而干扰肠道内胆固醇吸收。因而干扰肠道内胆固醇吸收。 l许多研究表明，每天摄入植物固醇许多研究表明，每天摄入植物固醇2G， 可使可使LDL-C降低降低1015。 他汀类临床应用焦点 l数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸 收抑制剂使用可加强收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。降低疗效。 l与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后， LDL-C进一步降低进一步降低1020 他汀类临床应用焦点 l新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。 l如主要作用于肠粘膜，而不作

17、用于吸收如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收 的微球期。的微球期。 l该药在进行临床试验，初步结果表明，该药在进行临床试验，初步结果表明， 该药该药10mg/d可降低可降低LDL-C20 他汀类临床应用焦点 他汀类的安全性他汀类的安全性 他汀类临床应用焦点 l关于他汀类药物使用及其安全性的临床关于他汀类药物使用及其安全性的临床 建议建议 lCirculation, 2002年年8月发表月发表 他汀类临床应用焦点 l通常有通常有0.5%至至2.0%的病例发生肝脏转的病例发生肝脏转 氨酶升高，且是剂量依赖性。氨酶升高，且是剂量依赖性。 目前尚未目前尚未 明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确转氨酶

18、升高是否真正代表肝脏毒性。 明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的 情况即使发生，也是极其罕见的。情况即使发生，也是极其罕见的。 他汀类临床应用焦点 l减少他汀剂量可使升高的转氨酶下降；减少他汀剂量可使升高的转氨酶下降； l当再次增加剂量或选用另一他汀时，转当再次增加剂量或选用另一他汀时，转 氨酶常不会再次升高。氨酶常不会再次升高。 胆汁郁积和活动胆汁郁积和活动 性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；性肝病被列为使用他汀类的禁忌证； 并并 无确切的证据表明他汀类会加重肝病无确切的证据表明他汀类会加重肝病 他汀类临床应用焦点 l他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转他汀类对乙

19、型和丙型肝炎引起的慢性转 氨酶升高患者的预后并无影响；氨酶升高患者的预后并无影响； 对于脂对于脂 肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还 确实可能使原先升高的转氨酶下降。确实可能使原先升高的转氨酶下降。 他汀类临床应用焦点 l只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶 升高（少于升高（少于3倍倍ULN）并不看作是开始、）并不看作是开始、 继续或加强他汀治疗的禁忌证。继续或加强他汀治疗的禁忌证。 他汀类临床应用焦点 l泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病 可是先天遗传或后天获得的，可发生于可是先天遗传或后天获

20、得的，可发生于 出生时或成年后。出生时或成年后。 他汀类临床应用焦点 l肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK） 升高。升高。 他汀类临床应用焦点 l肌肉症状，伴肌肉症状，伴CK升高升高 他汀类临床应用焦点 l肌肉症状，伴肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是显著升高（其特征是 确实高于正常上限的确实高于正常上限的10倍）和肌酐升高倍）和肌酐升高 （常有褐色尿和肌红蛋白尿）。（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。 他汀类临床应用焦点 l常见不适为非特异性肌肉疼痛或关节痛，常见不适为非特异性肌肉疼痛或关节痛， 通常不伴显著通常不伴显著CK升高。升高。 l在安慰剂对照试验中，这些不适的

21、发生在安慰剂对照试验中，这些不适的发生 率通常报告约为率通常报告约为5%。 l在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的， 提示这些不适可能与药物无关。提示这些不适可能与药物无关。 他汀类临床应用焦点 l另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶 升高，而无肌肉不适。升高，而无肌肉不适。 l肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是 也不能排除是他汀类的作用。也不能排除是他汀类的作用。 他汀类临床应用焦点 l表现为：以肌肉疼痛、触痛或无力，通表现为：以肌肉疼痛、触痛或无力，通 常伴肌酸激酶水平高于常伴肌酸激酶水平高

22、于10倍倍ULN。 l罕见。罕见。 l不停药可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿不停药可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿 和急性肾坏死和急性肾坏死 他汀类临床应用焦点 l最常发生于合并多种疾病和最常发生于合并多种疾病和/或使用多种或使用多种 药物治疗的患者。药物治疗的患者。 单用他汀类治疗很少单用他汀类治疗很少 发生肌炎。发生肌炎。 l当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉 素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些 抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加 。 他汀类临床应用焦点 l担心联合用药会增加发生肌病的危险。担心联

23、合用药会增加发生肌病的危险。 l以往认为这种联合用药是禁忌的，因为以往认为这种联合用药是禁忌的，因为 它有发生肌病的危险。它有发生肌病的危险。 l最近，这种联合用药越来越多，并且对最近，这种联合用药越来越多，并且对 大多数患者也是安全的。大多数患者也是安全的。 l这种联合用药也见于这种联合用药也见于ATP III报告，作为报告，作为 某些类型血脂异常治疗的选择，但需严某些类型血脂异常治疗的选择，但需严 密监测。密监测。 他汀类临床应用焦点 l5种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死 性并发症的比例上无重要的临床差异。性并发症的比例上无重要的