化疗加抗血管生成

1、化疗抗血管生成治疗：振奋、疑问与期待 抗血管生成治疗肿瘤的机制、最佳方案及疗效评价初探天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤内科     李凯    肿瘤血管生成理论与抗血管生成药物发展    100多年前，戈德曼（Goldman）观察到血管围绕肿瘤生成的现象。1971年，福克曼（Folkman）提出肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成。20世纪80年代，内皮细胞体外培养获得成功, 并有学者发现了内源性的血管生成促进因子和抑制因子。    近 年

2、来的研究表明，肿瘤也可分泌血管生成负性调节（抑制）因子，如血管抑素、内皮抑素等。研究还发现，血管生成过程实际上就是沿着血管排列的血管内皮细胞增 殖的过程。该过程受血管生成正性调节（促进）因子与血管生成负性调节（抑制）因子的严密调控，这种调控也被称为“血管生成开关”（angiogenic switch）。血管生成正性调节因子包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等； 血管生成负性调节因子有血管生长抑素（angiostatin）、内皮生长抑素（endostatin）和凝血栓蛋白-1（TSP-1）等。血管生成始于 诸多促血管生成因子和

3、血管生成抑制因子平衡被打破。“血管生成开关开启”是肿瘤血管生成的早期关键事件，通过遏制此步骤，可使肿瘤处于休眠状态。    近 年来，基于福克曼的理论开发出了多种抗血管生成药物，主要包括：靶向VEGF通路药物如：贝伐单抗、范得它尼（ZD6474）、舒尼替尼、索拉非尼, 细胞外基质降解抑制剂（如Marimastat、TIMP、Prinomastat），黏附分子抑制剂（如Vitaxin、EMD121974），内皮细 胞抑制剂（如内皮生长抑素、血管生长抑素、Tumostatin、 TNP-470、Thalidomide）以及信号传导抑制剂（TKI、PKC-抑制

4、剂），COX-2抑制剂等。这些已上市和正在研发中的抗血管生成药 物，许多已显现出令人鼓舞的临床疗效。    化疗抗血管生成治疗带来的振奋与疑问    振奋 抗血管生成治疗+化疗1+1>2!根据“血管正常化理 论”，抗血管生成药物应该用于化疗之前，以便发挥其为化疗增敏的效果。但另一方面，先用化疗有效减低肿瘤负荷后再给予抗血管生成药物，似乎能更有效地压制 较低水平的促血管生长因子，抑制肿瘤新生血管形成。要确定最佳用药次序仍需更多的临床试验。    预测和评价抗血管生成疗效的

5、探索    抗 血管生成治疗的作用并非是肿瘤迅速缩小，而是使之长期稳定。故评价细胞毒药物疗效的WHO标准和实体瘤疗效评价标准（RECIST）不一定适用。预测和评 价抗血管生成的疗效，在临床工作中一直是个问题。目前的方法包括形态学检测、影像学检测和生物标志物检测。许多方法繁杂，影响因素多，不适合临床应用。我 们进行的一些探索性研究，可以带来一些启示。    抗血管生成治疗后 肺肿瘤空洞现象及其意义    我们总结了天 津肿瘤医院57例经化疗和（或）抗血管生成治疗后非小细胞肺癌病

6、灶中的空洞情况。2个周期治疗后的强化CT检查显示，28例经NP化疗者中未出现病灶内空 洞；29例经恩度联合化疗者中，5例（均为非鳞癌）肿瘤中出现空洞。空洞壁较薄，偏心者少，形态与癌性空洞报道不符。这个结果提示，肺部肿瘤出现空洞可能 是抗血管生成治疗后一个较为独特的影像学表现，可能与良好预后有关。关于空洞现象，国外也有类似相关报道。    CT灌注成像在疗效评价中的价值    众 多研究表明，肿瘤血管与正常血管截然不同。其通透性增加（是正常血管的8倍），血流阻力加大，从而血流速度较正常组织血管减低，瘤内压力增高。19

7、79 年，阿克塞尔（Axel）率先倡导了CT功能成像。1991年，迈尔斯（Miles）等首次报道了CT灌注成像。它是指对某一器官在静脉注射对比剂的同 时，对选定的层面进行连续不断的扫描，以获取时间-密度曲线。然后利用数学模型，根据该曲线测量出组织的血流灌注参数进行图像重组，从而获得血流灌注图及 血流容积图。    抗血管生成治疗后，可使肿瘤内血流发生改变，血流量及血管通透面积呈抑制状态。停止治疗一段时间后，血流量及血管通透面积增加。CT灌注功能成像的应用，有助于准确评价抗血管生成治疗联合化疗的疗效。    外周血活

8、化内皮细胞检测的价值    联 合检测外周血中的肿瘤和活化血管内皮细胞标志物，有助于早期预测抗血管生成治疗效果。有病例显示，癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19（CY21-1）、 神经原特异性烯醇化酶（NSE）等标志物在恩度治疗前后均正常，但外周血活化内皮细胞（activated CEC）水平在治疗2个周期后短暂上升，4个周期后显著下降，5个周期后稳定（见图2）。提示通过检测CEC，结合CEA或CY21-1，可能有助于评估 抗血管生成治疗联合化疗的疗效及患者预后。    化疗+抗血管生成治疗，我们期待着     1. 期待建立准确评价抗血管生成疗效的标准和体系：由于抗血管生成治疗往往不能使瘤体迅速缩小，而是使之生长停滞或减慢，未来临床疗效的评价指标是什么？未来的评价标准最可能是结合了诸种标志物和征象的综合体系。    2. 期待确定抗血管生成药物的最佳剂量和时间：此类药物一般需长期用药，但如何确定最小有效剂量？给药方式？药物剂型？    3.期待抗血管生成联合化疗的最佳用药顺序和方案：是应该在化疗后使用抗血管生成药物、以巩固