杂质检查(1、2节)

1、.1.2第一节第一节 概述概述 一、杂质检查的意义一、杂质检查的意义 中药制剂的杂质一般是中药制剂的杂质一般是指无医疗作用且能影响制剂指无医疗作用且能影响制剂质量的或对人体产生危害作质量的或对人体产生危害作用的物质。用的物质。 .3 中国药典中国药典2005年年版对杂质检查作出重大修订版对杂质检查作出重大修订,收载了原子吸收分光光度法、收载了原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法等电感耦合等离子体质谱法等先进技术先进技术,对重金属、砷盐对重金属、砷盐等危害人体健康的杂质进行等危害人体健康的杂质进行检测；增加了有机磷类农药、检测；增加了有机磷类农药、除虫菊酯类农药残留量的检除虫菊酯类农药残留

2、量的检查项目。使杂质检查的整体查项目。使杂质检查的整体水平和质量得到显著的提高。水平和质量得到显著的提高。 .4 二、杂质的来源二、杂质的来源（三个方面）（三个方面） 一、是由中药材原料中带入；一、是由中药材原料中带入； 二、是在生产制备过程中引入；二、是在生产制备过程中引入； 三、是贮存过程中受外界条件的三、是贮存过程中受外界条件的影响而使中药制剂的理化性质改影响而使中药制剂的理化性质改变而产生的。变而产生的。 .5 收购和生产过程中就有可能混入掺杂物收购和生产过程中就有可能混入掺杂物,如砂石、泥如砂石、泥块、尘土等无机杂质；块、尘土等无机杂质； 中药材的来源与药典规定品种相同中药材的来源与

3、药典规定品种相同,但其性状或部位但其性状或部位与规定不符与规定不符,如麻黄中引入麻黄根杂质如麻黄中引入麻黄根杂质； 来源与规定不同的物质来源与规定不同的物质,如大黄中引入土大黄杂质。如大黄中引入土大黄杂质。这些杂质如在制备前不除尽这些杂质如在制备前不除尽,则可能引进成品中。如则可能引进成品中。如大黄流浸膏中大黄流浸膏中,所用原料药在收购过程中有可能引入所用原料药在收购过程中有可能引入土大黄土大黄,若将其作为原料药进行投料而在制备时尚未若将其作为原料药进行投料而在制备时尚未除去除去,就有可能在成品中引进土大黄苷杂质就有可能在成品中引进土大黄苷杂质; 大黄大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大

4、黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎的干燥根及根茎 土土大黄大黄为蓼科的钝叶酸模及红丝酸模两种。味辛、苦，为蓼科的钝叶酸模及红丝酸模两种。味辛、苦，性凉。性凉。 一些中药材由于自身的原因或外来掺杂物如农药、化一些中药材由于自身的原因或外来掺杂物如农药、化肥等都有可能带来重金属、有机磷、钾离子、钙离子、肥等都有可能带来重金属、有机磷、钾离子、钙离子、硫酸盐等杂质硫酸盐等杂质; 在制剂的生产过程中常需加入试剂、溶剂等在制剂的生产过程中常需加入试剂、溶剂等,它们的它们的残留物也有可能引入产品中。残留物也有可能引入产品中。.6 生产过程中使用污染的水来清洗中药原料生产过程中使用污染

5、的水来清洗中药原料,粉碎操作粉碎操作中的机器磨损中的机器磨损,所用的金属用具、装置等也可能引进所用的金属用具、装置等也可能引进一些金属杂质和其他一些杂质一些金属杂质和其他一些杂质; 对于一些从中药材提取分离的单一成分制剂对于一些从中药材提取分离的单一成分制剂,由于植由于植物中常含有多种与产品化学结构、性质相似的物质物中常含有多种与产品化学结构、性质相似的物质,在提取、分离、精制过程中不易除尽在提取、分离、精制过程中不易除尽,也有可能引入也有可能引入产品中成为杂质；产品中成为杂质； 原料药制成制剂后原料药制成制剂后,由于包装、运输、贮存、保管不由于包装、运输、贮存、保管不当等可造成产品破损、分解

6、、霉变、腐败以及鼠咬、当等可造成产品破损、分解、霉变、腐败以及鼠咬、虫蛀等现象虫蛀等现象,给制剂带来大量杂质给制剂带来大量杂质； 外界条件外界条件(日光、空气、温度、湿度等方面日光、空气、温度、湿度等方面)影响或微影响或微生物作用下生物作用下,可以使制剂内部成分发生聚合、分解、可以使制剂内部成分发生聚合、分解、氧化还原、水解、发霉等变化而使制剂产生一些有毒氧化还原、水解、发霉等变化而使制剂产生一些有毒物质。物质。 .7含尘浓度（0.5um微粒个m3）含菌浓度（微生物个立方米）工业区市郊农村710)3515(710)208(710)208(410)55 . 2(410)7 . 01 . 0(41

7、01 . 0 国内室外大气含尘含菌浓度国内室外大气含尘含菌浓度.8洁净厂房洁净厂房是指对生产环境是指对生产环境空气洁净度空气洁净度有一定要求有一定要求的厂房。的厂房。空气洁净度空气洁净度即是空气中所即是空气中所含污染物质含污染物质的程度。的程度。污染物质污染物质是对产品质量直接造成不良影响的物质是对产品质量直接造成不良影响的物质 具体是指具体是指微粒和微生物。微粒和微生物。微粒（尘埃）微粒（尘埃）：会导致热原反应，阻塞血管，造：会导致热原反应，阻塞血管，造成血栓，异物肉芽肿。成血栓，异物肉芽肿。微生物（细菌和真菌）：微生物（细菌和真菌）：使药品染菌、变质，存使药品染菌、变质，存在范围广、生长速

8、度快、生存能力强。在范围广、生长速度快、生存能力强。.9表表1.4洁净室内微粒来源分析洁净室内微粒来源分析发生源占百分比（）从空气漏入从原料中带入从设备运转中产生从生产过程中产生由人员因素造成.10操作者对洁净生产环境的干扰操作者对洁净生产环境的干扰项目尘粒微生物坐姿下产生10万-250万颗/(人.min) 15-25个/(人.min )行走时产生500万-1000万颗/ (人.min) 700-5000个/(人.min )打一次喷嚏周围空气微粒增加5-20倍5万-6万个脱落皮屑1000万颗/（人.天）.11 三、杂质的分类三、杂质的分类1一般杂质：一般杂质：是指自然界中分布比较广泛是指自然界

9、中分布比较广泛, ,普遍存在于药普遍存在于药材之中材之中, ,易在中药制剂的生产过程中引入的杂质。如酸、易在中药制剂的生产过程中引入的杂质。如酸、碱、硅酸盐碱、硅酸盐( (泥沙泥沙) )、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、有机氯类农药、甲醇等。它们的检查方法均在砷盐、有机氯类农药、甲醇等。它们的检查方法均在中国药典中国药典0505年版附录中加以规定。年版附录中加以规定。2 特殊杂质：特殊杂质：是指在制剂生产和贮存过程中是指在制剂生产和贮存过程中, ,可能引入可能引入或产生的某种或产生的某种( (类类) )特有杂质特有杂质, ,而非大多数制剂普遍存在而非大多数制剂

10、普遍存在的。这类杂质被列入的。这类杂质被列入中国药典中国药典20052005年版中有关品种年版中有关品种检查项下。例如检查项下。例如, ,大黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的大黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱性物质和附子理中丸中的乌头碱等。挥发性碱性物质和附子理中丸中的乌头碱等。 从广义来说，制剂中的致病菌、热原等亦属杂质范畴，从广义来说，制剂中的致病菌、热原等亦属杂质范畴， 应根据药品标准对它们进行检查应根据药品标准对它们进行检查。.12四、杂质检查的方法四、杂质检查的方法 一杂质的限量检查一杂质的限量检查 杂质限量是指药品中所含杂质的最大允杂质限量是指药品中所含杂质的最大允许量许量,通常

11、用百分之几（通常用百分之几（%）或百万分之）或百万分之几几(mg/kg、ppm )表示。表示。%100样品量杂质最大允许量杂质限量.13 杂质的限量检查通常采用杂质的限量检查通常采用比较分析比较分析法，法，即取一定量与被检杂质相同的纯物即取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成标准溶液，与一质或其他对照品配制成标准溶液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，比较反应结果，下，比较反应结果，从而确定制剂中杂从而确定制剂中杂质的量质的量是否超过是否超过规定的限度。规定的限度。 二杂质限量计算方法二杂质限量计算方法.14 %100%100SCVLSCVL

12、）样品量（）标准溶液的浓度（）标准溶液的体积（）杂质限量（ 由于样品（由于样品（S）中所含杂质的量是通）中所含杂质的量是通过与杂质标准溶液进行比较来确定的过与杂质标准溶液进行比较来确定的,杂质杂质的最大允许量也就是杂质标准溶液的体积的最大允许量也就是杂质标准溶液的体积（V）与其浓度（）与其浓度（c）的乘积）的乘积,因此杂质限量因此杂质限量（L）可按下式计算。）可按下式计算。 .15 例例1 阿胶砷盐检查的计算阿胶砷盐检查的计算 取本品取本品2.0g,加氢氧化钙加氢氧化钙1g,混合混合,加少量水加少量水,搅匀搅匀,干燥后先用小火烧灼使炭化干燥后先用小火烧灼使炭化,再在再在500600炽灼使炽灼使

13、完全灰化完全灰化,放冷放冷,加盐酸加盐酸3ml与适量的水使溶解成与适量的水使溶解成30ml,分取溶液分取溶液10ml,加盐酸加盐酸4ml与水与水14m1,依法检查依法检查（中国药典中国药典2000版一部附录版一部附录 F）。如果标准）。如果标准溶液（每溶液（每1ml相当于相当于1g的的As）取用量为）取用量为2ml,则阿则阿胶中的砷限量为胶中的砷限量为 =21.010-6/2.0（10/30）100% =0.0003% .16 例例2 黄连上清丸中重金属检查黄连上清丸中重金属检查取本品取本品5丸，切碎丸，切碎,过二号筛过二号筛,取取1.0g,称定质量称定质量,照炽灼残渣检查法（照炽灼残渣检查法

14、（中国药典中国药典附录附录 J）试）试验验,炽灼至完全灰化。取遗留的残渣炽灼至完全灰化。取遗留的残渣,依法检查依法检查(中国药典中国药典附录附录 E第二法第二法)，含重金属不得过，含重金属不得过百万分之二十五。问应取标准铅溶液百万分之二十五。问应取标准铅溶液(1ml相当相当于于10g的的Pb)多少毫升多少毫升? V=L*S/C=2.510-5 1.0/1.010-5=2.5（ml）.17例例3注射用双黄连（冻干）中砷盐限量检查注射用双黄连（冻干）中砷盐限量检查 取本品取本品0.4g，加，加2%硝酸镁乙醇溶液硝酸镁乙醇溶液3ml，点燃，燃尽后，先用，点燃，燃尽后，先用小火炽灼使炭化，再在小火炽灼

15、使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸盐酸5ml与水与水21ml使溶解，依法检查（中国药典使溶解，依法检查（中国药典2005版附录版附录 F）。）。如果标准砷溶液（如果标准砷溶液（1gAs/ml）取用量为）取用量为2ml，杂质限量的计算如下：，杂质限量的计算如下：百万分之五%0005. 0%1004 . 0100 . 12%100)()/()(6gSmlgCmlVL.18 中国药典中国药典检查杂质检查杂质,也有不用也有不用标准溶液进行对比分析标准溶液进行对比分析,而是在供试而是在供试品溶液中加入检测试剂品溶液中加入检测试剂,在一定条件在一定条件下下,观察有

16、无反应出现观察有无反应出现,即以该测定条即以该测定条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。件下的反应灵敏度来控制杂质限量。如肉桂油中重金属检查如肉桂油中重金属检查:取肉桂油取肉桂油10ml,加水加水10ml与盐酸与盐酸1滴滴,振摇后振摇后,通通硫化氢气使饱和硫化氢气使饱和,水层与油层均不得水层与油层均不得变变(棕黑棕黑)色。色。 .19 中国药典中国药典中许多制剂未规定杂质检查项中许多制剂未规定杂质检查项目目,可能是在正常生产和贮存过程中不易引入可能是在正常生产和贮存过程中不易引入杂质杂质,或者虽然引入或者虽然引入,但含量甚微但含量甚微,对人体无不良对人体无不良影响影响,也不影响中药制剂的质量也不影

17、响中药制剂的质量,故未规定限量故未规定限量检查。检查。有一些则是由于对杂质的来源和性质尚有一些则是由于对杂质的来源和性质尚缺乏足够的认识缺乏足够的认识,难以建立相应的检查项目和难以建立相应的检查项目和方法方法。凡药品标准中未规定检查的杂质。凡药品标准中未规定检查的杂质,一般一般不需要检查不需要检查,但遇到特殊情况但遇到特殊情况,如检验某制剂时如检验某制剂时发现其外观性状不正常发现其外观性状不正常,检验过程中的反应也检验过程中的反应也不正常时不正常时,则需考虑杂质的影响则需考虑杂质的影响,并对其做进一并对其做进一步追踪检查。步追踪检查。.20 第二节第二节 灰分检查法灰分检查法一、概述一、概述1

18、灰分检查包括：灰分检查包括：总灰分检查和酸不溶性灰分检查总灰分检查和酸不溶性灰分检查。.21 中药材及其制剂的原料主要来源于中药材及其制剂的原料主要来源于天然植物、动物。若将较纯净的样品天然植物、动物。若将较纯净的样品粉碎高温炽灼粉碎高温炽灼,动植物组织中的有机物动植物组织中的有机物全部氧化分解成二氧化碳、水等而逸全部氧化分解成二氧化碳、水等而逸出出,所剩非挥发性物质所剩非挥发性物质(主要为药品本身主要为药品本身所含各种盐类所含各种盐类),则成灰分则成灰分(烬烬)而残留。而残留。由此所得灰分称为由此所得灰分称为“生理灰分生理灰分”,即总即总灰分。例如灰分。例如,夏枯草中的钾盐夏枯草中的钾盐,大

19、黄、甘大黄、甘草、红花中的草酸钙等。草、红花中的草酸钙等。.22 总灰分加总灰分加盐酸盐酸处理处理,得到不溶于盐酸的灰分得到不溶于盐酸的灰分称为称为酸不溶性灰分。酸不溶性灰分。由于草酸钙等生理灰分由于草酸钙等生理灰分可溶于稀盐酸可溶于稀盐酸,而泥沙而泥沙(主要为硅酸盐等外主要为硅酸盐等外来无机杂质难溶于稀盐酸来无机杂质难溶于稀盐酸,因此，对于那些生因此，对于那些生理灰分本身差异较大理灰分本身差异较大,特别是在组织中含草酸特别是在组织中含草酸钙较多的中药钙较多的中药,酸不溶性灰分能更准确表明其酸不溶性灰分能更准确表明其中泥沙等杂质的掺杂程度中泥沙等杂质的掺杂程度。 如大黄的总灰分如大黄的总灰分,

20、由于生长时期不同由于生长时期不同,可从可从8%20%以上。以上。在这种情况下在这种情况下,总灰分的测定就难以确证是否有外来无机总灰分的测定就难以确证是否有外来无机杂质存在杂质存在,还需要测定其酸不溶性灰分。还需要测定其酸不溶性灰分。 中国药典中国药典根据不同的情况，规定了不根据不同的情况，规定了不 同的灰分检查方法。同的灰分检查方法。.23 二、测定方法二、测定方法(一一)总灰分测定法总灰分测定法1.测定原理测定原理 供试品在供试品在500600高温炽灼高温炽灼,使其中有使其中有机物质完全分解逸出机物质完全分解逸出,而无机成分生成灰分而无机成分生成灰分残渣残渣,根据残渣质量根据残渣质量,即可计

21、算出供试品中的即可计算出供试品中的总灰分的含量。总灰分的含量。.24 2.仪器与试剂仪器与试剂 标准筛标准筛 架盘天平架盘天平(感量感量0.1g 分析天平分析天平(感量感量0.001g 马福炉马福炉 恒温干燥箱精确至士恒温干燥箱精确至士1 坩锅坩锅 10%硝酸铵溶液硝酸铵溶液 变色硅胶变色硅胶(干燥剂干燥剂)等。等。.25 3.操作方法操作方法 供试品粉碎供试品粉碎,过二号筛过二号筛,混合均匀混合均匀,取供试品取供试品25g(如需测定酸不溶性灰分可取供试品如需测定酸不溶性灰分可取供试品35g),置炽灼至恒重的坩锅中置炽灼至恒重的坩锅中,称定质量（准确至称定质量（准确至0.01g）,缓缓炽热缓缓

22、炽热,注意避免燃烧注意避免燃烧,至完全炭化时至完全炭化时,逐渐升高温度至逐渐升高温度至500600,使完全灰化并至恒使完全灰化并至恒重。根据残渣质量重。根据残渣质量,计算供试品中总灰分的含计算供试品中总灰分的含量（量（%）。）。 如供试品不易灰化如供试品不易灰化,可将坩锅放冷可将坩锅放冷,加热水或加热水或10%硝酸铵溶液硝酸铵溶液2m1,使残渣湿润使残渣湿润,然后置水浴然后置水浴上蒸干上蒸干,残渣照前法炽灼残渣照前法炽灼,至坩锅内容物完全灰至坩锅内容物完全灰 化。化。 .26 4.4.注意事项注意事项 （1 1）测定前）测定前, ,坩锅应洗净坩锅应洗净, ,干燥至恒重干燥至恒重( (连续两次干

23、连续两次干燥或炽灼后的质量差异在燥或炽灼后的质量差异在0.3mg0.3mg以下以下) )。供试品炽灼。供试品炽灼后也要至恒重。后也要至恒重。 （2 2）取供试品）取供试品2 2 3g3g3 3 5g5g, ,可用托盘天平可用托盘天平( (感量感量0.1g);0.1g);称定质量（准确至称定质量（准确至0.01g0.01g）, ,应使用分析天平应使用分析天平( (感量感量0.001g)0.001g)。 （3 3）移动坩锅应使用坩锅钳或厚纸条）移动坩锅应使用坩锅钳或厚纸条, ,不得徒手操不得徒手操作；称量操作应准确无误作；称量操作应准确无误, ,否则影响测定结果。否则影响测定结果。 （4 4）对马

24、福炉的使用要严格按操作规程操作。）对马福炉的使用要严格按操作规程操作。 （5 5）如供试品不易灰化）如供试品不易灰化, ,可将坩锅放冷可将坩锅放冷, ,加热水或加热水或10%10%硝酸硝酸铵铵溶液溶液2m1,2m1,使残渣湿润使残渣湿润, ,然后置水浴上蒸干然后置水浴上蒸干, , 残渣照前法炽灼残渣照前法炽灼, ,至坩锅内容物完全灰化。至坩锅内容物完全灰化。.27 （6）炽灼操作时）炽灼操作时,实验人员不得离去实验人员不得离去,并并注意防止供试品燃烧或引起其他事故。注意防止供试品燃烧或引起其他事故。 5.记录与计算记录与计算 记录称量数据。记录称量数据。 总灰分含量（总灰分含量（%）=m1/m

25、100% m1：炽灼后供试品质量，炽灼后供试品质量，g m：炽灼前供试品质量，：炽灼前供试品质量，g.28 6.结果判断结果判断 将计算结果与药品标准进行将计算结果与药品标准进行比较比较,低于或等于限度的低于或等于限度的,总灰分总灰分符合规定符合规定；高于限度的高于限度的,则不符则不符合规定。合规定。 .29 （二）酸不溶性灰分测定法（二）酸不溶性灰分测定法1测定原理测定原理 供试品在供试品在500600高温炽灼高温炽灼,使使其中有机物完全氧化分解逸出其中有机物完全氧化分解逸出,往残往残留灰分中加入稀盐酸留灰分中加入稀盐酸,溶解其中的草溶解其中的草酸钙等生理灰分酸钙等生理灰分,滤去酸水滤去酸水

26、,得到难得到难溶性残渣溶性残渣,根据残渣质量根据残渣质量,即可计算即可计算出供试品中酸不溶性灰分的含量。出供试品中酸不溶性灰分的含量。.30 （2.仪器与试剂仪器与试剂标准筛、架盘天平、分析天平标准筛、架盘天平、分析天平(感量感量0.0001g)、变色硅胶、变色硅胶(干燥剂干燥剂)、表面皿、坩锅、马福炉、恒温水浴锅、恒温、表面皿、坩锅、马福炉、恒温水浴锅、恒温干燥箱干燥箱(精确至士精确至士1)等。等。10%硝酸铵、稀盐酸、硝酸、硝酸银试液、无灰滤纸等。硝酸铵、稀盐酸、硝酸、硝酸银试液、无灰滤纸等。 .313.操作方法操作方法 供试品粉碎供试品粉碎,过二号筛过二号筛,混合均匀混合均匀,取供试品取

27、供试品25g（如需测定酸不溶性灰分（如需测定酸不溶性灰分,可取供试品可取供试品35g）,置炽灼至置炽灼至恒重的坩锅中恒重的坩锅中,称定质量（准确至称定质量（准确至0.0lg）缓缓炽热）缓缓炽热,注意注意避免燃烧避免燃烧,至完全炭化时至完全炭化时,逐渐升高温度至逐渐升高温度至500600,使使完全灰化并至恒重。根据残渣质量完全灰化并至恒重。根据残渣质量,计算供试品中总灰计算供试品中总灰分的含量（分的含量（%）。取所得的灰分）。取所得的灰分,在坩锅中小心加入稀在坩锅中小心加入稀盐酸约盐酸约10ml,用表面皿覆盖坩锅用表面皿覆盖坩锅,置水浴上加热置水浴上加热10min,表表面皿用热水面皿用热水5ml

28、冲洗冲洗,洗液并入坩锅中洗液并入坩锅中,用无灰滤纸滤过用无灰滤纸滤过,坩锅坩锅,内的残渣用水洗于滤纸上内的残渣用水洗于滤纸上,并洗涤至洗液不显氯化并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩锅中物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩锅中,干燥干燥,炽灼炽灼至恒重。根据残渣质量计算供试品中酸不溶性灰分的至恒重。根据残渣质量计算供试品中酸不溶性灰分的含量（）含量（） .324.注意事项注意事项同总灰分测定法。同总灰分测定法。 5.记录与计算记录与计算记录称量数据记录称量数据酸不溶性灰分含量（酸不溶性灰分含量（%）=m1/m100% 式中式中 m-炽灼前供试品的质量，炽灼前供试品的质量，g； m1-酸不溶性残渣的质量，酸不溶性残渣的质量，g。 .33 6.结果判断结果判断 将计算结果与药品标准进将计算结果与药品标准进行比较行比较,若低于或等于限度若低于或等于限度,则则酸不溶性灰分符合规定；若酸不溶性灰分符合规定；若高于限度则不符合规定。高于限度则不符合规定。.34三、应用实例三、应用实例(一一)阿胶的总灰分