绝经前内分泌治疗新进展课件

2013-ASCO绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展

???????整理课件12013-ASCO绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展?????MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件2MaincontentsaTTomandATLAS整理复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p<0.0001p<0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年减少29%33%34%p<0.0001p<0.0001p<0.00010102030405005101501020304050051015复发率(%)乳腺癌死亡率(%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（SE1.1）Logrank2p<0.0000115年获益9.1%（SE1.0）Logrank2p<0.00001复发率ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert2011;378;771-84EBCTCG

meta：接受5年他莫昔芬治疗可显著获益整理课件3复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p<0.他莫昔芬10年vs.5年的5项RCT

ECOG，Scottish&NSABPB-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER阳性或ER未知的女性）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*ATLAS,Lancet2013;381:805-16整理课件4他莫昔芬10年vs.5年的5项RCT

ECOG，ScotATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，

10年vs.5年：结果－复发与乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015乳腺癌死亡复发时间(年)时间(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)整理课件5ATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，

10年vaTTom：在6953例EBC中

比较他莫昔芬10年与5年的长期作用研究目的(及其全球类似研究ATLAS)随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*PetoR,FiveyearsofTamoxifen-orMore?JNCI1996.整理课件6aTTom：在6953例EBC中

比较他莫昔芬10年与5年的aTTom:入组患者的ER状态020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份ER+(40%)ER状态未知(60%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件7aTTom:入组患者的ER状态020040060080010他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发024681012010203040复发率(%)入组时间(年)ASCO2008复发人数437vs.456RR=0.95(95%CI0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件8他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发0246810120他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO03691215010203050402p=0.003复发人数580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数143vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件9他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发率0.00.51.01.52.00.79(0.65,0.96)0.78(0.63,0.95)0.66(0.43,1.02)1.10(0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468672/3485-52.2312.9所有年份0.85(0.76,0.95)类型事件/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用2P=0.003入组后他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验:χ23=7.8;P=0.05亚组间趋势检验:χ21=6.2;P=0.01GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件10他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发率0.00.他莫昔芬10年vs.5年：复发后死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040乳腺癌死亡人数404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)整理课件11他莫昔芬10年vs.5年：复发后死亡GrayR,et他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发后死亡0.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3213.9全组类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亚组间异质性检验:χ23=4.4;P=0.2;NS亚组间趋势检验:χ21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件12他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发后死亡0.0他莫昔芬10年vs.5年：非复发后死亡0369121501020305040非复发死亡人数481vs.487RR=0.95(95%CI0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件13他莫昔芬10年vs.5年：非复发后死亡036912150他莫昔芬10年vs.5年：总死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040总死亡人数885vs.939RR=0.94(95%CI0.86-1.03；p=0.2)总死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)35%34%整理课件14他莫昔芬10年vs.5年：总死亡GrayR,eta他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的OSGrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468910/3485-30.6439.7所有年份0.93(0.85,1.02)类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验：χ23=4.5;P=0.2;NS亚组间趋势检验：χ21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：P=0.016整理课件15他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的OSGrayR他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年vs.5年ATLAS

(n=10,543

ER+/UK)10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75§(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88§(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85§(0.77-0.94)*p=0.007§p=0.1§p=0.002*p=0.004*p=0.00004§p=0.001GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件16他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年v他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年0.84*(0.77-0.93)所有年份0.91§(0.84-0.97)*p=0.0007§p=0.008GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件17他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年5-9主要风险：子宫内膜癌－绝对风险0.5%10年5年比率(95%CI)P值子宫内膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)<0.0001子宫内膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件18主要风险：子宫内膜癌－绝对风险0.5%10年5年比率P值子结论aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%因此，他莫昔芬10年与不用他莫昔芬相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件19结论aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗整理课件20整理课件20整理课件21整理课件21MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件22MaincontentsaTTomandATLAS整理年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑方法：对864例诊断为ER+乳腺癌的患者数据进行分析排除标准：诊断时为绝经后未建议接受他莫昔芬治疗诊断时广泛转移不可获得他莫昔芬数据研究分析528例患者中每例患者的治疗情况，以期评估影响初始选择他莫昔芬治疗和他莫昔芬依从性的患者和处方医师水平的因素LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理课件23年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑方法：LlarenLlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑10050001234561005000123456时间(年)时间(年)0期1-2期3期P=0.0369他莫昔芬依从性：分期他莫昔芬总体依从性持续治疗患者(%)持续治疗患者(%)整理课件24LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.他莫昔芬的依从性：对生育力的顾虑1005000123456诊断时对保留生育力表示无兴趣诊断时对保留生育力表示有兴趣HR=1.93595%CI=1.213-4.098P=0.0102时间(年)持续治疗患者(%)整理课件25LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.患者停用他莫昔芬或

未开始他莫昔芬治疗的原因分析早期中止他莫昔芬的原因未开始他莫昔芬治疗的原因整理课件26LlarenaNC,etal.2013ASCOA年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑结论：对于年龄不超过45岁的ER+乳腺癌患者，对生育力的顾虑和正在吸烟与不开始接受他莫昔芬治疗以及他莫昔芬治疗后的不依从相关尽管生育力对年轻患者而言很重要，并且ASCO指南推荐肿瘤科医师应与年轻患者讨论生育力，但很少有年轻患者被推荐到生育专科医师处就诊肿瘤科医师应当与患者讨论生育力及其与乳腺癌治疗的相关性要改善年轻乳腺癌患者他莫昔芬的依从性应挡强调生育力是一个可调整的危险因素，并且应着重强调戒烟的重要性LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理课件27年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑结论：Llaren哪些患者有必要考虑生育功能，哪些其实不必

考虑：某些患者接受辅助化疗后，几乎不可能

保留生育功能，如何将这部分患者找出来？AMH，apotentialbiomarker思考整理课件28哪些患者有必要考虑生育功能，哪些其实不必

考虑：某些患者接受MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件29MaincontentsaTTomandATLAS整理预测化疗诱导闭经的生物标志物背景：化疗治疗绝经前乳腺癌常常引起化疗相关闭经(CRA)虽然不完美，但CRA是卵巢功能不佳和生育力降低的替代标志物在出现CRA的患者中，绝经症状更为严重CRA与更好的乳腺癌预后相关(可能是因为雌激素暴露的减少)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理课件30预测化疗诱导闭经的生物标志物背景：RuddyKJ,etAMH作为CRA的生物标志物AMH是一种由卵巢粒层细胞产生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能储备的潜在生物标志物AMH抑制FSH引起的过度卵泡招募在总体人群中，AMH水平反映了卵巢功能储备功能，在成年女性中，AMH随年龄增长自上降低较低的AMH水平可预测较低的IVF成功率1.0-3.5ng/mL与较好的IVF结果相关<1.0ng/mL与较差的IVF结果相关在月经周期期间，AMH维持相对稳定RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.AMH=苗勒管激素；IVF=试管内授精整理课件31AMH作为CRA的生物标志物AMH是一种由卵巢粒层细胞产生的研究概况ECOG5103(PI：Miller)：一项评估单纯AC-T方案、AC-T同步联合贝伐珠单抗方案与AC-T联合延长贝伐珠单抗方案治疗早期乳腺癌患者的随机临床研究每例患者在基线(治疗前)测定血清水平ECOG5103决策制定/生活质量(DM-QOL)亚研究(PI：Partridge)：对开始DM-QOL亚研究(2010/5/1-2010/6/8)后纳入的患者进行强制性电话访问调查入组后连续访问最多18个月有机会收集月经数据RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理课件32研究概况ECOG5103(PI：Miller)：Rudd评估方法RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.基线血清AMH浓度ng/mL第12月时电话调查患者自述末次月经第18月时电话调查患者自述末次月经整理课件33评估方法RuddyKJ,etal.2013ASCO入组条件与定义入组条件：DM-QOL亚研究中的绝经前(末次月经到入组前<1年)妇女排除标准：基线无血清数据双侧卵巢切除或卵巢功能抑制在12个月电话访问期间对月经问题无反馈定义：12个月CRA定义为在12个月调查前无月经6个月18个月CRA定义为在18个月调查前无月经6个月RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理课件34入组条件与定义入组条件：RuddyKJ,etal.2结果：

12个月CRA的预测因素：单变量分析(N=125)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素无CRACRAPAMH(ng/mL)≤0.11>0.114(6%)18(29%)59(94%)44(71%)0.009年龄≤40岁41-45岁>45岁16(43%)4(15%)2(3%)21(57%)22(85%)60(97%)0.000002种族白黑亚未知17(16%)5(33%)0090(84%)10(67%)1(100%)1(100%)0.35治疗组无贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗同步治疗贝伐珠单抗延长治疗10(33%)10(21%)2(4%)20(67%)37(79%)46(96%)0.002内分泌治疗否是10(21%)12(16%)39(79%)64(84%)0.63整理课件35结果：

12个月CRA的预测因素：单变量分析(N=125)18个月CRA的预测因素：单变量分析(N=100)RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素无CRACRAPAMH(ng/mL)≤0.11>0.114(7%)15(34%)52(93%)29(66%)0.0008年龄≤40岁41-45岁>45岁12(50%)6(27%)1(2%)12(50%)16(73%)53(98%)0.0000004种族白黑亚未知16(19%)2(15%)1(50%)69(81%)11(85%)1(50%)0.43治疗组无贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗同步治疗贝伐珠单抗延长治疗6(26%)9(25%)4(10%)17(74%)27(75%)37(90%)0.15内分泌治疗否是11(28%)8(13%)28(72%)53(87%)0.07整理课件3618个月CRA的预测因素：单变量分析(N=100)Rudd18个月CRA的预测因素：多变量分析RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.因素OR95%CIPAMH(ng/mL)0.410.18-0.930.0341-45岁(参照=≤40)>45岁(参照=≤40)1.9421.90.46-8.22.22-216.470.360.008白种人0.580.09-3.530.55贝伐珠单抗治疗1.060.21-5.210.94内分泌治疗2.170.59-7.970.24整理课件3718个月CRA的预测因素：多变量分析RuddyKJ,et结论AMH是预测化疗相关闭经（CRA）的良好生物标志物较低的基线AMH水平与更高的18个月CRA相关需要在生存者中开展扩大随访和更大型的研究：评估测定AMH是否对某一亚组患者最有意义(如40岁？)评估治疗前AMH与生育力、绝经症状和疾病结果的相关性探索临床预后阈值收集生物标志物有助于为生存期间的临床医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点RuddyKJ,etal.2013ASCOAbstract9508.整理课件38结论AMH是预测化疗相关闭经（CRA）的良好生物标志物RudMaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件39MaincontentsaTTomandATLAS整理O'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.ER是40岁EBC患者治疗结局的预测因素99-016是评估辅助化疗治疗高危乳腺癌妇女(定义为1个阳性腋窝淋巴结+肿瘤T1-3,N1-2,M0或N0+肿瘤>2cm或>1cm+ER-/PR-)的III期研究方案：组1AC→P(n=916)组2AP→wP(n=914)阿霉素60mg/m2+阿霉素50mg/m2+环磷酰胺600mg/m2紫杉醇200mg/m2q3w，4周期q3w，4周期↓↓紫杉醇175mg/m2紫杉醇80mg/m2(3h)q3w，4周期(1h)×12wHR+患者都在化疗后给予5年他莫昔芬治疗整理课件40O'ShaughnessyJ,etal.2013AO'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.接受AC/P治疗的患者DFS与年龄、ER关系ER-ER+n5年DFS(%)(95%CI)n5年DFS(%)(95%CI)99-016(AC/P)

年龄≤40岁

年龄>40岁P4320175(58-85)74(69-79)0.994551775(55-85)86(82-89)0.02整理课件41O'ShaughnessyJ,etal.2013AO'ShaughnessyJ,etal.2013ASCOAbstract590.结论ER-患者中，40岁人群的DFS不差于>40岁人群，提示接受辅助化疗的40岁ER-患者保留卵巢功能对预后无明显负面影响。辅助化疗后给予标准他莫昔芬辅助治疗40岁ER+患者的DFS差于ER+>40岁患者接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，ER+的40岁的患者预后差于40岁以上患者，提示卵巢功能对于激素受体阳性患者预后的影响整理课件42O'ShaughnessyJ,etal.2013AEBCTCG荟萃分析观察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别：7601例女性患者，入组时年龄均<50岁，47%ER不明，61%淋巴结阳性Effectsofchemotherapyandhormonaltherapyforearlybreastcanceronrecurrenceand15-yearsurvival:anoverviewoftherandomisedtrialsEBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717.卵巢功能抑制包括：手术、放疗与GnRHa卵巢功能抑制降低乳腺癌复发及乳腺癌死亡风险复发风险17%51.6%47.3%1515年绝对获益4.3%60504030201000510Log-rank2p=0.00001年事件发生率比=0.83SE0.038时间(年)乳腺癌死亡风险13%1543.5%40.3%15年绝对获益3.2%60504030201000510Log-rank2p=0.004年事件发生率比=0.87SE0.045时间(年)复发率(%)对照组 卵巢抑制组乳腺癌死亡率(%)整理课件43EBCTCG荟萃分析观察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功IBCSGVIII研究：中位随访12.1年，激素受体阳性，<40岁亚组

CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFSKarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林

vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间(年)DFS(%)100整理课件44IBCSGVIII研究：中位随访12.1年，激素受体阳性，思考对于40岁的患者，化疗后月经恢复机率高－需予以卵巢功能抑制对于化疗后持续闭经几率高的患者，如果有强烈的保留生育功能的愿望，是否有方法可以帮助她们减少化疗对卵巢功能的影响？GnRHa类药物？整理课件45思考对于40岁的患者，化疗后月经恢复机率高－需予以卵巢功能MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件46MaincontentsaTTomandATLAS整理GnRHa保护卵巢功能的可能原因促性腺激素分泌不足的环境减少原始卵泡进入分化期，使其不易受到化疗的伤害促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢灌流和化疗对卵巢的作用GnRHa对卵巢的直接作用与促性腺激素水平无关GnRHa能上调性腺内抗细胞凋亡分子，如1-磷酸-鞘氨醇GnRHa能保护卵巢种系干细胞McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.整理课件47GnRHa保护卵巢功能的可能原因促性腺激素分泌不足的环境减少多项研究中GnRHa与化疗的使用方法1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗作者年份例数化疗方案GnRHa与化疗的使用方法Recchia200264CMF术后3周给予首剂戈舍瑞林3.6mg，之后每28天一次共1年Recchia2006100CMF(26%)蒽环类(74%)第一阶段为Recchia2002的结果；第二阶段，共2年DelMastro200629CEF(97%)AC-T(3%)首次化疗至少1周前给予戈舍瑞林3.6mg，之后化疗期间每4周给予戈舍瑞林，并于末次化疗前给予末次戈舍瑞林Urruticoechea200760FEC(76%)FEC-D(2%)EC-PG(2%)AC(12%)AC-D(8%)首次化疗开始前0-14天给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后化疗期间每28天给药，末次化疗周期7天前至21天后给予末次戈舍瑞林，恢复月经后的患者可重新开始戈舍瑞林治疗2年或直至她们期望怀孕Badawy*200978FAC化疗前2周给予戈舍瑞林3.6mg，之后每28天，共6个月DelMastro*(PROMISE)2011281蒽环类紫杉类或CMF首次化疗至少1周前给予曲普瑞林3.75mg，之后化疗期间每4周，并于末次化疗周期前给予末次曲普瑞林Gerber*(ZORO)201160蒽环类>500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期首次化疗至少2周前给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后每四周直至末次化疗周期整理课件48多项研究中GnRHa与化疗的使用方法1.DelMastr多项研究的主要结果1.DelMastroL,etal.JAMA2011;306(3):269-276.2.RecchiaF,etal.Anti-CancerDrugs2002;13:417-424.3.RecchiaF,etal.Cancer2006;106:514-523.4.DelMastroL,etal.AnnOncol2006;17:74-78.5.UrruticoecheaA,etal.BreastCancerResTreat2007.6.BadawyA,etal.FertilSteril2009;91:694-697.7.GerberB,etal.JClinOncol2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗作者年份例数主要结果Recchia200264中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%，预计1、3、5年RFS率为100%、81%、75%Recchia2006100中位随访75个月，<40岁患者月经恢复率100%，>40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕，预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91%DelMastro200629计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l83%<40岁患者月经恢复率94%，>40岁患者月经恢复率42%Urruticoechea200760中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕Badawy*200978月经恢复率89.6%VS33.3%;69.2%VS25.6%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵,DelMastro*(PROMISE)2011281随访12个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)Gerber*(ZORO)201160中位随访暂时闭经率93.3%VS83.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0%VS56.7%，中位至月经恢复时间6.8个月[但与对照组无差异]整理课件49多项研究的主要结果1.DelMastroL,eta化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用：

一项系统性回顾和荟萃分析MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理课件50化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用：

一项系统性回顾系统性回顾与荟萃分析：概况目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等数据库发表于2010年1月之前比较GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.作者/疾病国家GnRHa(n)(年龄；随访年份)对照(n)(年龄；随访年份)化疗/GnRHaWaxman/HL英国8(28.5;2.3)10(25.9;2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC伊朗15(21;0.5)15(22;0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14(24.3;2.4)15(24.26;5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40(30.00;0.66)40(29.20;0.66)6周期/戈舍瑞林Gerber/BC2德国30(35.1;0.5)30(38.2;0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A:29(45;1.0)B:37(46;1.0)A:28(45;1.0)B:29(45;1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌整理课件51系统性回顾与荟萃分析：概况目的：评估GnRHa联合化疗是否能荟萃分析结果：卵巢功能早衰－GnRHa显著获益MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.Badawy2008Gilani2007Guiseppe2007Sverrisdottir2009aSverrisdottir2009bWaxman1987ZORO2009全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=1.38;Chi2=17.68,df=6;i2=66%;P=0.007总效应检验;Z=2.17;P=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54[4.62,45.78]16.24[0.81,325.88]25.59[1.29,506.45]4.95[0.95,25.86]0.50[0.08,3.18]0.67[0.10,4.35]1.78[0.62,5.17]3.46[1.13,10.57]研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHM-H,随机,95%CIOR0.010.1110100对照组更好GnRHa更好整理课件52荟萃分析结果：卵巢功能早衰－GnRHa显著获益Mohamed荟萃分析结果：自发性排卵－GnRHa显著获益Badawy20082740104087.8%3.00[0.22,40.93]研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHaM-H,随机,95%CIORWaxman1987Waxman1987全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=0.00;Chi2=0.26,df=1;i2=0%;P=0.61总效应检验;Z=3.73;P=0.000229485950100.0%2811012.2%6.23[2.35,16.51]5.70[2.29,14.20]0.0010.11101000对照组更好GnRHa更好MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理课件53荟萃分析结果：自发性排卵－GnRHa显著获益Badawy2荟萃分析结果：自然妊娠－两组无显著差异Guiseppe200701421532.2%0.37[0.01,10.43]研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIOR对照GnRHaM-H,随机,95%CIORWaxman1987全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=0.00;Chi2=0.63,df=2;i2=0%;P=0.73总效应检验;Z=0.91;P=0.36152455100.0%0811028.3%0.19[0.01,4.24]0.44[0.07,2.59]0.0010.111010001.00[0.06,16.76]13013039.5%ZORO2009对照组更好GnRHa更好MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理课件54荟萃分析结果：自然妊娠－两组无显著差异Guiseppe20结论来自随机对照临床研究的证据提示GnRHa联合化疗治疗绝经前女性有潜在的获益，自然月经恢复率和自发排卵率更高，然而怀孕率与对照组无差异。MohamedA,etal.FertilSteril2011;95:906-914.整理课件55结论来自随机对照临床研究的证据提示GnRHa联合化疗治疗绝经Takehomemessage基于ATLAS及aTTom研究的结果，NCCN指南将他莫昔芬辅助治疗时限由5年延长到10年，这一推荐适合绝经前和绝经后患者随着他莫昔芬辅助治疗时间的延长，临床实践中患者依从性和相关药物不良反应的问题将会更加突出对于绝经前乳腺癌患者，保留生育功能的意愿和对不良反应担心是影响他莫昔芬长期用药依从性的最重要因素整理课件56Takehomemessage基于ATLAS及aTToTakehomemessage辅助化疗后患者是否会闭经是影响后续治疗决策的重要因素，AMH可能成为预测患者卵巢功能改变的生物标志物，但仍需进一步研究证实有研究提示GnRHa类药物可提高化疗后患者月经恢复率，与化疗联用可能有卵巢保护功能在ER+早期乳腺癌患者中，同样接受化疗和他莫昔芬辅助治疗后，年龄≤40岁的患者较>40岁患者有更短的DFS，提示在较年轻的乳腺癌患者的治疗中，需要考虑更多的有效治疗手段，如卵巢功能抑制。而ER-患者中不存在这种差异。整理课件57Takehomemessage辅助化疗后患者是否会闭经是谢谢整理课件58谢谢整理课件582013-ASCO绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展

???????整理课件592013-ASCO绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展?????MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件60MaincontentsaTTomandATLAS整理复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p<0.0001p<0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年减少29%33%34%p<0.0001p<0.0001p<0.00010102030405005101501020304050051015复发率(%)乳腺癌死亡率(%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（SE1.1）Logrank2p<0.0000115年获益9.1%（SE1.0）Logrank2p<0.00001复发率ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert2011;378;771-84EBCTCG

meta：接受5年他莫昔芬治疗可显著获益整理课件61复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p<0.他莫昔芬10年vs.5年的5项RCT

ECOG，Scottish&NSABPB-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER阳性或ER未知的女性）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*ATLAS,Lancet2013;381:805-16整理课件62他莫昔芬10年vs.5年的5项RCT

ECOG，ScotATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，

10年vs.5年：结果－复发与乳腺癌死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015乳腺癌死亡复发时间(年)时间(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)整理课件63ATLAS－他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌，

10年vaTTom：在6953例EBC中

比较他莫昔芬10年与5年的长期作用研究目的(及其全球类似研究ATLAS)随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.*PetoR,FiveyearsofTamoxifen-orMore?JNCI1996.整理课件64aTTom：在6953例EBC中

比较他莫昔芬10年与5年的aTTom:入组患者的ER状态020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份ER+(40%)ER状态未知(60%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件65aTTom:入组患者的ER状态020040060080010他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发024681012010203040复发率(%)入组时间(年)ASCO2008复发人数437vs.456RR=0.95(95%CI0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件66他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发0246810120他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO03691215010203050402p=0.003复发人数580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数143vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件67他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发率0.00.51.01.52.00.79(0.65,0.96)0.78(0.63,0.95)0.66(0.43,1.02)1.10(0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468672/3485-52.2312.9所有年份0.85(0.76,0.95)类型事件/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用2P=0.003入组后他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验:χ23=7.8;P=0.05亚组间趋势检验:χ21=6.2;P=0.01GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件68他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发率0.00.他莫昔芬10年vs.5年：复发后死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040乳腺癌死亡人数404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)整理课件69他莫昔芬10年vs.5年：复发后死亡GrayR,et他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发后死亡0.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3213.9全组类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亚组间异质性检验:χ23=4.4;P=0.2;NS亚组间趋势检验:χ21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件70他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的复发后死亡0.0他莫昔芬10年vs.5年：非复发后死亡0369121501020305040非复发死亡人数481vs.487RR=0.95(95%CI0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件71他莫昔芬10年vs.5年：非复发后死亡036912150他莫昔芬10年vs.5年：总死亡GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0369121501020305040总死亡人数885vs.939RR=0.94(95%CI0.86-1.03；p=0.2)总死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)35%34%整理课件72他莫昔芬10年vs.5年：总死亡GrayR,eta他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的OSGrayR,etal.2013ASCOAbstract5.0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468910/3485-30.6439.7所有年份0.93(0.85,1.02)类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验：χ23=4.5;P=0.2;NS亚组间趋势检验：χ21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：P=0.016整理课件73他莫昔芬10年vs.5年：不同随访年份的OSGrayR他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年vs.5年aTTom(n=6934ER+/UK)10年vs.5年ATLAS

(n=10,543

ER+/UK)10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75§(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88§(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85§(0.77-0.94)*p=0.007§p=0.1§p=0.002*p=0.004*p=0.00004§p=0.001GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件74他莫昔芬10年vs.5年：ER+乳腺癌死亡率10年v他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年aTTom&ATLAS

(n=17,477ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年0.84*(0.77-0.93)所有年份0.91§(0.84-0.97)*p=0.0007§p=0.008GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件75他莫昔芬10年vs.5年：OS10年vs.5年5-9主要风险：子宫内膜癌－绝对风险0.5%10年5年比率(95%CI)P值子宫内膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)<0.0001子宫内膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件76主要风险：子宫内膜癌－绝对风险0.5%10年5年比率P值子结论aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%因此，他莫昔芬10年与不用他莫昔芬相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.整理课件77结论aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗整理课件78整理课件20整理课件79整理课件21MaincontentsaTTomandATLASFertilityconcernsinyoungpatientswithbreastcancerPotentialbiomarkerpredictionofchemo-relatedamenorrheaERasapredictorofEBCoutcomeinyoungpatientsOvarianfunctionpreservation整理课件80MaincontentsaTTomandATLAS整理年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑方法：对864例诊断为ER+乳腺癌的患者数据进行分析排除标准：诊断时为绝经后未建议接受他莫昔芬治疗诊断时广泛转移不可获得他莫昔芬数据研究分析528例患者中每例患者的治疗情况，以期评估影响初始选择他莫昔芬治疗和他莫昔芬依从性的患者和处方医师水平的因素LlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.整理课件81年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑方法：LlarenLlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑10050001234561005000123456时间(年)时间(年)0期1-2期3期P=0.0369他莫昔芬依从性：分期他莫昔芬总体依从性持续治疗患者(%)持续治疗患者(%)整理课件82LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.他莫昔芬的依从性：对生育力的顾虑1005000123456诊断时对保留生育力表示无兴趣诊断时对保留生育力表示有兴趣HR=1.93595%CI=1.213-4.098P=0.0102时间(年)持续治疗患者(%)整理课件83LlarenaNC,etal.2013ASCOALlarenaNC,etal.2013ASCOAbstract572.患者停用他莫昔芬或

未开始他莫昔芬治疗的原因分析早期中止他莫昔