大学病理生理学第六章应激

大学病理生理学第六章应激stress第一节概述一、应激(stress)的概念指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身反应，也称应激反应（stressresponse)。

心跳加快、BP↑、支气管扩张、肌肉紧张、胃肠松弛分解代谢↑、血糖↑、负氮平衡血浆急性期反应蛋白↑非特异性全身反应良性应激(eustress)▪

PreparingforHolidays▪

Makingaterrificimpressionatajobinterview劣性应激(distress)DivorceDeathLoosingajob应激对健康的作用是双重的

适当应激——动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力应激过强、过久——

导致不同程度的躯体、心理障碍一定强度、个体差异二、应激原（stressor）（一）概念能够引起应激反应的各种刺激因素被称为应激原。（二）种类

1、外环境因素

2、内环境因素

3、心理、社会因素温度剧变、射线、噪声、低氧、创伤等血液成分改变、心功能低下、心律失常、性压抑等STRESSORSStressorsarethemultitudeofdailyoccurrencesthatcalluponyoutoadapt.

STRESSStressisyourresponseasyouattempttomaketheadjustment.（一）概念

应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。被称为全身适应综合征。

肾上腺是一个关键器官。

三、全身适应综合征（generaladaptationsyndrome,GAS）警觉期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）机体防御机制快速动员（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主（1）肾上腺皮质激素增多为主（2）对特定应激原的抵抗程度增强（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降（2）出现应激相关疾病的表现例：武松打虎三个阶段是一个连续过程上述三个阶段并不一定都依次出现

多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。第二节应激的全身性反应一、神经内分泌反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）1.结构基础蓝斑（中枢位点）交感-肾上腺髓质系统情绪、认知和行为功能变化杏仁体、海马、边缘中脑区、边缘皮质应激兴奋、警觉、紧张、焦虑中枢效应

外周效应

肾上腺素

交感神经兴奋

肾上腺髓质兴奋去甲肾上腺素2.应激时的基本效应脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元

下丘脑室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体

CRH释放增多

启动HPA轴3.适应代偿意义①刺激中枢神经系统的兴奋和警觉，以利机体协调神经-内分泌反应；②提高心输出量和血压：交感－肾上腺髓质兴奋使心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压；③支气管扩张：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；④血液重新分布：交感－肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张；⑤促进糖原及脂肪分解：儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解；⑥影响其它激素的分泌：儿茶酚胺对绝大多数激素的分泌有促进作用，但对胰岛素的分泌有抑制作用。激素作用受体ACTH胰高血糖素生长素甲状腺素甲状旁腺素降钙素肾素促红细胞生成素胃泌素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进抑制β

α（？）β

α（？）αββββββα表6-1儿茶酚胺对激素分泌的作用4、对机体的不利影响

(1)导致情绪反应及行为改变。(2)腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。(3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。(4)增加血液粘滞度，促进血栓形成。⑸心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）

1.结构基础下丘脑的室旁核（PVN）腺垂体 肾上腺皮质2.应激时HPA轴兴奋的基本效应应激中枢效应

外周效应

GC↑CRH↑正常：25~37mg/d应激：100mg/d抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变ACTH↑CRH情绪行为反应Alpha-螺旋CRH反义或基因敲除技术灭活CRH或CRH受体GC分泌增多是应激反应的重要环节GC3.适应代偿意义GC提高机体适应能力的机制：①提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性；②促进蛋白质分解和糖原异生；③稳定溶酶体膜；④抑制促炎介质的生成、释放和激活。

4.GC对机体的不利影响

(1)抑制免疫反应

(2)抑制生长发育

(3)抑制性腺轴

(4)抑制甲状腺轴

(5)行为改变名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑（室旁核）↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性应激↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量表6-2应激时其它激素变化及其适应代偿意义

二、机体代谢变化应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率（分解代谢增强，合成代谢减弱）。

应激原

交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质

胰岛素分泌↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑

糖皮质激素

胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑图6-2应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化（一）心血管系统主要由交感-肾上腺髓质系统介导：心率↑，心肌收缩力↑，CO↑，

BP↑，血液重分布三、机体功能变化应激与心血管疾病

1、高血压

2、应激性心律失常和应激性心脏病

胃肠运动改变慢性应激典型变化：食欲减退部分病例：食欲增加应激（二）消化系统应激性溃疡1.概念机体遭受严重创伤（包括大手术）、感染及其他应激情况时，出现胃、十二指肠黏膜的糜烂、浅溃疡、渗血等急性损伤称为应激性溃疡。

2、发生机制（1）粘膜缺血（基本条件）（2）其他因素CA↑——内脏血流减少——胃肠黏膜缺血——上皮细胞能量不足——碳酸氢盐和粘液不足——胃黏膜屏障破坏——H+从胃腔顺浓度进入黏膜;

黏膜血流量减少，不能及时将H+运走——H+积聚在黏膜——损伤①GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；②胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减弱；③酸中毒时血流对黏膜内H+的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生；④在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高。

（三）血液系统

急性应激：pt↑、WBC↑、凝血因子↑慢性应激：贫血（四）免疫系统

急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制机体免疫系统的功能受到神经内分泌系统的调节。

因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活男性素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成表6-3神经内分泌激素对免疫功能的影响（四）内分泌系统

1.生长急性应激：GH升高慢性应激：CRH→GH受抑

GC→靶组织对IGF-1产生抵抗性

GC→抑制甲状腺轴2.应激与性腺轴第三节应激的细胞反应特异性反应非特异性反应应激反应(stressresponse,SR)应激蛋白(stressproteins,SP)非分泌型蛋白一、热休克蛋白（heatshockproteins,HSP）热休克蛋白是指细胞在高温（热休克）或其他应激原作用下所诱导生成或合成增加的一组蛋白质。Whatistheheatshockresponse?（一）HSP的生物学特点（1）诱导的非特异性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性（二）HSP的生物学功能帮助蛋白质的折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)

和降解(degradation)——分子伴娘(molecularchaperone)功能.HSPOtherproteins倾向于与蛋白质的疏水基团结合450氨基酸残基200氨基酸残基ATP酶结构域（高度保守）基质识别结构域（可变区）NC蛋白酶敏感位点（三）HSP基因表达的调控热休克因子(heatshockfactor,HSF)HSE

HSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersHeatshockresponseelementsTheHeatShockResponseHotCool

KinaseActivationofHSTFHSTFTranscriptioninitiationofallheatshockgeneswithHSEs二、急性期反应蛋白感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高。这种反应称为急性期反应（acutephaseresponse,APR），这些蛋白质被称为急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP）。少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP。

APP的生物学功能

启动迅速的机体防御机制（1）抑制蛋白酶（2）清除异物和坏死组织（3）抗感染、抗损伤（4）结合、运输功能

第四节应激与疾病应激性疾病应激相关性疾病一、应激与躯体疾病二、应激与心理、精神障碍1、应激对认知功能的影响2、应激对情绪及行为的影响3、急性心因性反应急性心因性反应（acutepsychogenicreaction）是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。延迟性心因性反应（delayedpsychogenicreaction）又称创伤后应激障碍（post-traumaticstressdisorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。4．延迟性心因性反应

在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一