利奈唑胺的合成综述

新型抗菌药利奈唑胺的合成

目录基本信息作用机理适应症合成路线讨论基本信息药品名称：利奈唑德，利奈唑胺商品名:斯沃Zyvox英文名称：Linezolid开发公司：Pharmacia&Upjohn上市时间：2000年4月在美国上市基本信息结构式：化学名：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35作用机理利奈唑胺是历经30多年的研究而开发出的新一类含氟噁唑烷酮类抗菌药物，其作用机制与其它类药品不同，它作用于细菌蛋白质合成的早期，很少出现交叉耐药性，故被公认为是一种极具应用价值的新型抗菌剂，利奈唑胺是该类药物中第一个也是唯一一个代表药物。适应症耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症；院内获得性肺炎(hap)；复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)；由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致非复杂性皮肤或皮肤软组织感染；社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致。合成路线合成路线一：J.Med.Chem,1996,39(3):673~679备注：CBZ-Cl为氯甲酸苄酯，glycidinylbutyrate为丁酸缩水甘油酯，MsCl为甲烷磺酰氯合成路线合成路线一分析：该路线以吗啉和3,4一二氟硝基苯为起始原料合成化合物4，再生成化合物5、6，理论上可行，且反应条件较温和;但是化合物6合成化合物9的反应，需要采用n-BuLi、-78℃、氮气保护等敏感试剂和苛刻实验条件；化合物11合成化合物12的反应，需使用叠氮酸钠，该试剂在使用不当的情况下极易引起爆炸；化合物12还原为化合物13的过程中，采用了高压催化氢化，这些均不利于工业化生产。合成路线合成路线二：OrganicLetters,2003,5(7):963~965备注：THP为四氢吡喃基，PPTS为对甲苯吡啶磺酸嗡盐合成路线合成路线二分析：该路线也是以吗琳和3，4一二氟硝基苯为原料，首先发生取代反应生成化合物4，再经还原生成化合物5。化合物5经重氮化、溴代，得到化合物7，再和现成的取代噁唑烷酮偶合，得到化合物8，然后和PPTS反应得到中间体9，得到中间体9以后的反应步骤路线一大同小异。路线二的优点在于去掉了敏感试剂n-BuLi的使用，但是该路线实验步骤稍长，其次引入的取代噁唑烷酮较，再者该路线同样使用了叠氮酸钠，高压氢化反应仍然采用。合成路线合成路线三：WO02085849合成路线合成路线三分析：路线三以吗琳和3，4一二氟硝基苯为原料，如前所述，经取代，还原，酰化得到关键中间体6，再和双乙酰化合物3环合得到目标产物。该路线相对较短，且采用汇聚合成的方法，使合成目标产物的产率较高，反应条件温和，试剂消耗量少，操作方便;该路线中还原硝基为氨基不再使用高压氢化，而使用甲酸氨，这是一类新型的供氢试剂，反应条件温和，在常压下即可进行，消除了高压氢化反应的安全性。讨论经工艺对比分析，建议以路线三为基础进行利奈唑胺的合成工艺研究。该法的另一好处在于进行利奈唑胺类似物的合成，如将原料吗啉改为其它酚类，即可得到化合物6的类似物，再与化合物3反应，即得利奈唑胺类似物。噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药。以其独特的作用机制，良好的抗菌活性，而备受