心血管系统药物全

心血管系统药物全第1页/共91页考试时间和地点调整的通知各位同学，考试时间调整为11月22日，周五下午1点半到三点考试地点在阶一5请大家互相转告！第2页/共91页第十六章心血管系统药物DrugsAffectingtheCardiovascularSystem第3页/共91页16.1绪论包括心脏、动脉、静脉和毛细血管死亡率之首巨大的市场份额药物作用靶点神经系统靶点：受体膜离子通道酶第4页/共91页16.1.2分类抗心律失常药AntiarrhythmicDrugs抗心绞痛药AntianginalDrugs强心药物CardiotonicAgents抗高血压药AntihypertensiveDrugs血脂调节药PlasmaLipidsRegulators抗凝血药AntithromboticDrugs第5页/共91页16.1.2分类作用于受体的药物β受体激动剂——强心Α2激动剂——降血压β受体拮抗剂——降血压神经节阻断药——降血压作用于离子通道的药物Na+阻断剂——抗心律失常K+阻断剂——抗心律失常钙拮抗剂——抗心律失常、降血压作用于酶的药物ACEI——降血压苯氧乙酸类——降血脂HMG-CoA还原酶抑制剂——降血脂其他香豆素类抗凝药——抗凝血第6页/共91页16.2抗心律失常药心肌具有自主节律性膜电位异常导致的心律改变快速型房颤、心房扑动、室上性心动过速室性心动过速（VT）、心室纤颤（VF）缓慢型窦性心动过缓、房室传导阻滞本节所述及均为快速型心律失常第7页/共91页16.2抗心律失常药第8页/共91页16.2.2抗心律失常药分类Ⅰ类：钠通道阻断剂Ⅱ类：β肾上腺素受体阻断剂（简称β受体阻断剂）Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻断剂）Ⅳ类：钙通道阻断剂（钙拮抗剂）Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻断剂（IonChannelBlockers）放在“抗心绞痛药”一节第9页/共91页16.2.2抗心律失常药分类离子通道阻断剂钠离子通道阻断剂钾离子通道阻断剂钙离子通道阻断剂β-受体拮抗剂洛尔,-olol第10页/共91页16.2.3.1IA类抗心律失常药普鲁卡因结构改造获得的抗心律失常药提示局麻药的作用机理普鲁卡因胺procainamideP363下普鲁卡因procainamideP350上西苯唑啉cibenzolineP364上第11页/共91页奎尼丁

quindine适度阻滞Na+通道（30%）——延长0期对KCa通道有一定阻滞——延长2期和3期以及有效不应期有抗胆碱作用和α受体阻断作用——扩张外周血管四个手性中心8R,9S抗心律失常8S,9R抗疟疾P362喹核碱喹啉奎宁quinineP105中第12页/共91页第13页/共91页16.2.3.2IB类抗心律失常药轻度抑制Na+内流提高颤动阈值——膜稳定剂大多为利多卡因衍生物利多卡因lidocaineP364中一R名称P364NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因lidocaine中一NHCOCH(CH)3NH2妥卡因tocainide中三OCH2CH

(CH)3NH2美西律mexiletine中二可以口服稳定性更好含有酰胺结构的，副作用更小第14页/共91页16.2.3.2IB类抗心律失常药以吩噻嗪结构为母核与扩张冠状动脉的氯吩嗪结构类似兼有Ic类抗心律失常药物的作用莫雷西嗪moricizineP364下三氯吩嗪chloracyzine第15页/共91页16.2.3.3IC类抗心律失常药多含有苯甲酰胺结构卡尼-cainide氟卡尼flecainideP365下第16页/共91页普罗帕酮

Propafenone室性心律失常一线用药较强的Na+阻滞减慢神经冲动的传导具有首过效应有饱和动力学特征与CYP450需结合一段时间大剂量使用将肝药酶“耗光”需注意使用剂量具有一个手性中心S构型有β受体阻断活性R构型β受体阻断活性弱P365中第17页/共91页16.2.4钾通道阻滞剂抑制K+外流，延长2期时相胺碘酮amiodaroneP366乙酰卡尼acecainideP367上中体内代谢N脱烷基，代谢产物活性更高结构中含I，影响甲状腺功能普鲁卡因胺的代谢产物第18页/共91页一点总结芳香环插入质膜疏水层中，芳环上可以有取代，疏水性强，活性强X,Y为氢键给体受体，与磷脂膜极性端结合胺取代基可以不同手性中心对活性有影响第19页/共91页16.3抗心绞痛药冠状动脉供血不足心肌暂时急剧缺血缺氧心肌细胞启动无氧代谢乳酸、丙酮酸、K+堆积心区绞痛扩张冠状动脉减少心肌耗氧NO供体NO供体NO供体钙拮抗剂调节代谢Β受体阻断第20页/共91页16.3抗心绞痛药NO供体药物钙拮抗剂β受体阻断剂第21页/共91页16.3.2NO供体药物“内皮舒张因子”NO供体在胞内依靠-SH释放NO——巯基消耗过多产生耐药NO鸟苷环化酶GTPcGMPcGMP激酶肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管扩张第22页/共91页16.3.2NO供体药物无臭微甜油状液体受热震动爆炸脂溶性好——舌下给药没有首过效应起效快易水解2min起效，维持30min延长碳链，口服吸收变差，作用时间延长硝基数量与作用时间无关硝酸甘油NirtoglycerinP36亚硝酸异戊酯amylnitrite吸入给药，半分钟起效，维持1分钟第23页/共91页单硝异山梨酯

isosorbidemononitrate几乎不受肝代谢影响生物利用度100%1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯中国销量第一的心血管药物用于冠心病治疗和心绞痛预防硝酸异山梨酯的代谢产物P370上山梨醇硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate第24页/共91页16.3.2NO供体药物吗多明无活性经肝代谢形成中间体，在氢氧根作用下释放NO无头痛、眩晕等不良反应吗多明molsidomineP370下第25页/共91页16.3.3钙拮抗剂选择性阻滞Ca2+从胞外内流降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降减轻心脏负荷和减少心肌耗氧第26页/共91页16.3.3钙拮抗剂心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降抗心律失常药抗心绞痛药抗高血压药1,4二氢吡啶类芳基烷胺类苯并硫氮杂卓类二苯基哌嗪类第27页/共91页第28页/共91页硝苯地平

Nifedipine第一代1,4二氢吡啶类（地平,-dipine）钙拮抗剂唯一一个对称的地平类药物二氢吡啶结构对光不稳定，易氧化第29页/共91页硝苯地平的构象n=0,1苯环与二氢吡啶环共平面，无活性n=2~6苯环垂直于二氢吡啶环，活性随n递增第30页/共91页16.3.3钙拮抗剂R1R2R3R4R5硝苯地平nifedipine-CH3-CH3-CH3-NO2-H尼索地平nisoldipine-CH3-CH2CH

(CH3)2-CH3-NO2-H尼卡地平nicardipine-CH3-CH2CH2N(CH3)2CH2Ph-CH3-H-NO2尼群地平nirendipine-CH3-CH2CH3-CH3-H-NO2尼莫地平nimodipine-CH3-CH2CH2OCH3-H-NO2氨氯地平amlodipine-CH2OCH2CH2NH2-CH2CH3-CH3-Cl-H非洛地平felodipine-CH3-CH2CH3-CH3-Cl-Cl第二代：作用时间长第三代：临床用量最大P372第31页/共91页氨氯地平的半衰期与结构胺基质子化后携带正电荷与细胞膜表面带负电荷的磷酸基团结合更高的组织亲和力类似血浆清除率下，更长的半衰期t1/2=35h第32页/共91页二氢吡啶类构效关系苯环邻位和间位吸电子取代活性好，对位取代活性降低2,6位低级烷取代，大基团可提高活性4位取代基越平越好，取代苯基>环烷基>甲基>H3,5羧酸酯为活性必须，两取代基不同对活性有利。吸电子基对活性不理二氢吡啶氧化为吡啶活性消失，还原为四氢吡啶活性减弱第33页/共91页16.3.3.2芳基烷氨类一个碱性中心连接两个不同的烷基结构有一个手性中心右旋钙拮抗活性高，用于心绞痛左旋用于心动过速(-)>(+)维拉帕米verapamilP374下第34页/共91页16.3.3.2芳基烷氨类戈洛帕米gallopamilP375上一(-)依莫帕米emopamil(-)>(+)噻帕米tiapamilP375上二第35页/共91页盐酸地尔硫卓

diltiazemhydrochloride高特异性钙拮抗剂两个手性中心d-cis活性最强d-cis>dl-cis>l-cis>dl-trans第36页/共91页地尔硫卓的代谢O-脱甲基酯水解N-脱甲基首过效应显著第37页/共91页16.3.3.3二苯基哌嗪类脑血管扩张作用更为明显用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤、代谢异常和脑水肿桂利嗪cinnarizineP377上一氟桂利嗪flunarizineP377上二第38页/共91页16.3.4代谢调节剂抑制心肌脂肪酸氧化使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量降低氧消耗量缓解心绞痛症状雷诺嗪ranolazine曲美他嗪trimetazidine第39页/共91页16.4强心药加强心肌收缩力——正性心肌力药Inotropicagents有正性心肌力作用扩张外周血管不加快心律可口服作用持久无耐药安全范围大作用机制抑制Na+-K+-ATP酶，“保存体力”心脏β1受体激动提高cAMP水平增加心肌纤维对Ca2+敏感度分类强心苷类非强心苷类第40页/共91页16.4.1强心苷类药物强心苷是一类存在于洋地黄、黄花夹竹桃、万年青、蟾蜍体内的糖苷类化合物此类动植物药用已有1500年强心苷药用百余年结构包括糖基和苷元抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞内Na+通过离子交换机制增加胞内Ca2+第41页/共91页16.4.1强心苷类药物苷元的结构卡烯内酯蟾二烯羧酸内酯R4植物来源动物来源AB环、CD环顺势稠合，BC环反式稠合苷元为甾体基本骨架立体化学与甾体激素不同强心苷：cis-trans-cis性激素：trans-trans-trans17位具有不饱和内酯环动植物来源不同17-α不饱和内酯环为活性必须，异构化、氢化活性均下降第42页/共91页16.4.1强心苷类药物糖基结构与苷元C3位相连糖基之间以β-1,4糖苷键相连糖基个数对活性影响不大，但会影响药代动力学性质糖基对活性贡献小，但糖基水解苷元3位β-OH转化为α-OH失活洋地黄毒糖β-D-DigP401上一鼠李糖β-L-RhaP401上三加拿大麻糖β-D-CymP401上四葡萄糖糖β-D-GluP401上二第43页/共91页16.4.1强心苷类药物构效关系糖基个数对活性影响不大，但必须成苷苷元立体构象对活性有影响17β不饱和内酯是活性必须的，不饱和内酯可以用CN替换苷元羟基3βOH是活性必须的，转α失活14位OH无论向任何方向脱水均失活——14位必须为一个sp3杂化C苷元角甲基10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高10位脱甲基活性降低苷元双键Δ5，6Δ16，17活性保留Δ8，9失活第44页/共91页16.4.2磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶III(phosphodiesterasePDE-III)水解cAMPcAMP是重要的第二信使，可以诱导开放Ca2+离子通道抑制cAMP水解，开放Ca2+离子通道，促进心肌收缩有致心律失常的副作用第45页/共91页16.4.2磷酸二酯酶抑制剂氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂肝损伤、血小板减少等副作用降低副作用将伯胺改造为氰基改善口服吸收引入甲基增加亲脂性氨力农amrinoneP403中一第46页/共91页米力农

milrinone活性是氨力农的20倍兼有血管扩张作用仍有致心律失常风险临床只做短期注射P403下第47页/共91页16.4.3钙敏化剂在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度调高心肌收缩匹莫苯pimobendanP404一1994年上市，发现增加患者死亡几率硫马唑sulmazoleP404二伊索马唑isomazoleP404三第48页/共91页16.4.3β受体激动剂β受体激动——β1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力多为多巴胺衍生物多巴酚丁胺dobutamineP405上二口服无效多巴胺dopamineP405上一高剂量激动β1受体扎莫特罗xamoterolP405下一选择性β1受体激动剂第49页/共91页16.5抗高血压药WHO标准，健康成年人血压应在140/90mmHg以下我国诊断标准140/90mmHg——轻度高血压160/100mmHg——中度高血压180/110mmHg——重度高血压140/90mmHg——单纯收缩期高血压成人高血压发病率在20%以上第50页/共91页16.5抗高血压药心输出功率大外周阻力大中枢和自主神经系统调节内分泌调节α受体兴奋β受体兴奋RAAS系统充血性心力衰竭血管老化弹性下降作用于中枢部位神经节阻断影响神经递质NE受体阻断ACIEAT1拮抗钙拮抗剂利尿剂NO供体第51页/共91页16.5抗高血压药作用于RAAS系统的药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体抑制剂作用于离子通道的药物钙拮抗剂钾离子通道开放剂作用于自主神经系统的药物作用于神经末稍的药物作用于中枢神经系统的药物作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素能受体阻断剂第52页/共91页16.5.2作用于RAAS系统的药物血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II缓激肽前列腺素外周血管收缩外周血管扩张失活ACE血管紧张素II受体肾素第53页/共91页16.5.2.1血管紧张素II转化酶抑制剂替普罗肽teprotide——EWPRPEIPP，口服无效1971羧肽酶A催化机制类似ACE推测ACE活性口袋结构1977设计得到卡托普利1981羧肽酶抑制剂苄基苹果酸第54页/共91页卡托普利

captopril第一个合成类ACEIL-Pro参与的二肽包含两个手性中心，SS构型为活性构象固体稳定，溶液易反应碱性溶液氧化，与Cys形成二硫键——经肾清除pH<3.5时比较稳定酰胺的水解反应与ACE催化中心结合巯基——干咳、味觉消失P379上第55页/共91页16.5.2.1血管紧张素II转化酶抑制剂含巯基的ACEI-SH与Zn2+作用强，但有副作用含羧基的ACEI羧酸根与Zn2+结合相对弱，需要引入芳环含磷酸基或磷酸酯基的ACEI第56页/共91页含羧基的ACEI伊那普利enalaprilP380上二第二代ACEI喹那普利quinaprilP381上三兼有降低胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性第57页/共91页含羧基的ACEI赖诺普利lisinoprilP380下一半衰期长，一日给药一次雷米普利ramiprilP380下二长效前药，经肝代谢产生活性第58页/共91页含磷酸基或磷酸酯基的ACEI福辛普利fosinoprilP381下二经肝肾双通道代谢清除第59页/共91页16.5.2.1.3ACEI的构效关系Zn2+结合基团是活性必须的D-Pro活性明显降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持-CH2-CH2-可替换为-CH=CH-，活性下降羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降四氢吡喃可以引入双键，3位疏水取代有利于活性第60页/共91页ACEI的研究进展ACE和NEP双重抑制剂心钠素有利尿和扩血管作用中性内肽酶(NeutralEndopeptidase,NEP)催化心钠素水解失活NEP抑制后ACE活性代偿性调高双靶点抑制剂奥帕曲拉Omapatrilat第61页/共91页ACEI的普遍问题ACE是非特异性酶，不只参与AI向AII的转化——咳嗽等副作用AI向AII的转化不仅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、组织蛋白酶等催化——耐药问题第62页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂AII与细胞膜表面AT1受体结合产生作用AT1受体属于G蛋白偶联受体家族拮抗AT1受体活性可以避免ACEI类药物普遍的问题第63页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheSar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSar为Gly(Me)口服无活性作用时间短有一定的激动作用第64页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂1234根据拮抗肽设计得到先导物引入羧基提高活性延长分子提高活性改变连接基团提高稳定性第65页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂临床第一个AII受体抑制剂四氮唑为酸性基团代谢产物有更强活性5氯沙坦losartanP383中生物电子等排体替换第66页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂二苯四氮唑类二苯羧酸类苯羧酸类厄贝沙坦irbesartanP384上一二苯四氮唑类替米沙坦telmisartanP384下二二苯羧酸类伊普罗沙坦eprosartanP384下三苯羧酸类第67页/共91页16.5.2.2血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性最好最好模拟Tyr4和Asp1的酸性基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代对位取代、两苯环直接相连对活性有利高电负性、疏水、小体积基团有利于活性对位取代对活性不利第68页/共91页ACEI与AII拮抗剂的对比AII拮抗剂的优势不抑制ACE，没有咳嗽等不良反应没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用ACEI的优势能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管第69页/共91页16.5.2.3其它药物肾素抑制剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留依普利酮抑制醛固酮受体降压作用强于氯沙坦依普利酮eplerenone第70页/共91页16.5.3作用于离子通道的药物钙拮抗剂钾离子通道开放剂舒张血管平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等米诺地尔是一类三取代胍结构临床使用消旋体代谢时发生N氧化，产物有活性自学第71页/共91页16.5.4作用于自主神经系统的药物作用于神经末稍的药物——利舍平中枢α2激动剂——可乐定作用于毛细小动脉的药物神经节阻断药肾上腺素能受体阻断剂第72页/共91页16.5.4.2作用于神经末稍的药物去甲肾上腺素类似物进入NE囊泡，替换掉真正的NE，使之耗竭胍甲啶guanethidine胍乙啶guanethidineP387上一第73页/共91页利舍平

reserpine印度萝芙木中提取的生物碱干扰去甲肾上腺素的释放，导致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌3,5,10,17,18,20位六个手性碳3β-H易差向异构化失活3,4二去氢利舍平和3,4,5,6四去氢利舍平，进一步形成聚合物酸性和碱性条件下酯水解第74页/共91页16.5.4.2中枢α2激动剂作用于延髓的中枢α2受体，引起抑制性反应，降低血压甲基多巴MethyldopaP389下邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌保存需避光加还原剂可乐定ClonidineP388上同时作用于中枢咪唑啉受体IR中枢镇静的副作用停药后反跳第75页/共91页16.6血脂调节药血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成血脂调节药的种类降低TG和VLDL的药物苯氧乙酸类烟酸类降低TC和LDL的药物HMG-CoA还原酶抑制剂第76页/共91页16.6.2苯氧乙酸类过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解降低TG20%~50%，升高HDL-C10%~35%，增强LDL对氧化的抵御能力高甘油三酯血症一线药物贝特类，**贝齐-fibrate氯贝丁酯clofibrateP392上贝特类先导物有刺激性和恶臭，刺激消化道第77页/共91页16.6.2.2苯氧乙酸类构效关系羧酸或易水解的烷氧羰基为活性必须基团芳香基团活性必须，增加苯环活性增加α位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性对位Cl取代非活性必须，主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加硫取代连接氧可提高活性第78页/共91页16.6.3烟酸类烟酸、维生素PP、尼克酸大剂量使用抑制脂肪组织酯解具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用烟酸衍生物烟酸nicotinicacid烟醇nicotinlyalcohol肌醇inositol阿昔莫司acipimox第79页/共91页拼合结构氯烟贝特ronifibrateP395上三依托贝特etofibrateP395上二第80页/共91页16.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂TC中70%是内源合成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoAReducatase)是胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂有一定的肝毒性第81页/共91页胆固醇生物合成AcCoAAcAcCoAHMG-CoA甲羟戊酸MVAcholesterolHMG-CoA还原酶第82页/共91页16.6.3HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀mevastatinP395下一洛伐他汀lovastatinP395下二辛伐他汀simvastatinP395下三普伐他汀pravastatinP395下四橘青霉菌培养液中提取致狗肠道形态改变