：甲状腺激素参与肝脏的脂质代谢

最新：甲状腺激素参与肝脏的脂质代谢非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致，以肝细胞脂肪变25%为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH\肝纤维化和肝硬化等一系列病理改变。遗传、肥胖、糖尿病、不健康的生活方式以及代谢风险因素是NAFLD发生发展的重要因素,NAFLD患者通常合并脂质和糖代谢紊乱，而甲状腺激素（TH）在调控糖代谢和脂质代谢中发挥重要作用，并且肝脏既是TH代谢的主要场所和在外周进行脱碘的主要部位，也是合成甲状腺激素结合蛋白和结合前蛋白的主要器官。一些研究发现甲状腺功能减退患者NALFD患病率较高，甲状腺功能减退程度越严重其NAFLD存在的可能性就越大;另一方面,NALFD患者甲状腺功能减退的患病率增加。为此NAFLD与TH密切相关,甲状腺激素受体可能是NAFLD的治疗靶点。一、甲状腺激素与肝脏TH是由甲状腺分泌的参与调节代谢、发育和生长的关键激素，TH的合成与释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）和垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的控制，称为"下丘脑一垂体一甲状腺轴"。TRH可促进TSH的合成和释放，TSH促进TH的合成与释放，血清中游离TH增加可反馈抑制垂体TSH的合成和分泌，同时使垂体对TRH的反应性降低，反之亦然，这种反馈调节使得血清TH在正常范围内波动。TH包括3,5,31-三碘甲状腺原氨酸（（T3）和3,5,3',5'-四碘甲状腺原氨酸/甲状腺素（T4\血液中的绝大多数T4和T3与血清载体蛋白可逆地结合，例如甲状腺素结合球蛋白（TBG1甲状腺素运载蛋白和白蛋白，然后通过质膜转运蛋白进入细胞,被脱碘酶（DI01,2和3）激活或失活。肝内TH活性受血清TH水平和脱碘酶的调节。DI01将T4转化为有生物活性的T3,DI03可将T3转化为3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸（T2）,将T4转化为33,5'-三碘甲状腺原氨酸（灯3）,T2和rT3均无生物活性,DI02在成人肝组织中并无高度表达。在健康人中，肝细胞表达高水平的DI01,而基质细胞表达低水平的DIO3o在肝脏损伤及氧化应激时，肝细胞内DI01的表达降低，DI03表达增加，导致有生物活性的T3浓度降低。二、甲状腺激素受体与肝脏TH与核激素受体甲状腺激素受体（THR）结合发挥作用，THR分为THR-怀口THR-0两种亚型。THR-。亚型广泛表达，但主要见于心血管系统和骨骼肌，THR-0在肝脏中高表达，肝脏中至少90%的THR为THR-自THR主要分布在细胞核中，细胞质中仅存在少量THR残留。经典信号通路为T3通过THR与另一种核受体维甲酸X受体（RXR）形成异源二聚体，并结合甲状腺激素反应元件（TRE）及募集共激活因子，导致共遏制因子被释放，从而调控转录。除此之外，TH还可以通过其他路径调控代谢，称为非经典信号通路。有研究表明，THR-o基因敲除小鼠与野生型小鼠相比肝脏重量更低并且全身胰岛素敏感性更高。另一项研究表明，THR-B基因敲入突变的小鼠的肝脏脂质过度积累，在THR-o基因敲入突变的小鼠中肝脏重量更低和脂质积累更少。一项针对接受了减肥手术的NASH患者的横断面研究表明肝脏THR-B的mRNA表达随着NASH评分增加而降低。这提示THR-oqTHR-B与肝脏脂质代谢及NAFLD密切相关,但对肝脏脂质代谢影响不同背后的确切机制仍需进一步研究。三、甲状腺激素与肝脏脂肪代谢肝脏脂质的主要来源是TH刺激脂肪分解产生循环游离脂肪酸（FFA）及过量饮食摄入的碳水化合物通过"从头脂肪生成"（DNL）转化为的FFAOFFA可通过脂肪酸转运蛋白（FATPX肝脂肪酸结合蛋白和脂肪酸移位酶等转运蛋白进入肝细胞。TH通过直接和间接途径影响肝脏脂质代谢。TH可通过与其特定的THR结合来调节许多参与脂肪生成的基因的表达。TH可直接刺激乙酰辅酶a竣化酶、脂肪酸合成酶、苹果酸酶和甲状腺激素敏感蛋白等几个关键的脂肪生成基因转录诱导DNL,TH还可以通过调节留醇调节元件结合蛋白1C（SREBP1C）、肝X受体（LXR）和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）等其他转录因子的表达和活性，间接控制肝脏DNL的转录调控。TH正向调节LXR和ChREBP刺激DNL,但负向调节SREBP1C的表达。FFA通常被酯化为甘油三酯。TH通过刺激脂肪甘油三酯脂肪酶和肝脂肪酶的转录和活性增加甘油三酯水解。TH还诱导肝细胞中锌-02-糖蛋白的表达,这种蛋白质可能有助于TH的脂解作用。除了诱导肝脂肪酶外，TH还可以通过增加溶酶体活性和溶酶体酸性脂肪酶的表达刺激肝细胞中自噬-溶酶体介导的脂肪分解。TH还可以通过线粒体来介导脂肪分解,这与参与%氧化的线粒体酶及THR等相关。四、甲状腺激素与胆固醇代谢TH通过影响肝脏胆固醇的生物合成、输出，以及从外周组织反向转运、LDL受体（LDLR）等调节肝脏胆固醇代谢。TH诱导羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和法尼基焦磷酸合成酶的表达,以促进肝脏胆固醇的合成。TH还可以通过载脂蛋白A1（ApoA1邪I清道夫受体B类成员（SRB1）等增加外周组织胆固醇流出。甲状腺激素通过刺激胆固醇酯转移蛋白、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶、肝脂肪酶影响高密度脂蛋白（HDL）的代谢。在肝脏中，甲状腺激素还会增加胆固醇7a-羟化酶（CYP7A1）的表达,后者可将胆固醇转化为胆汁酸，从而进一步降低血清低密度脂蛋白（LDL）水平。甲状腺激素还可能使用miRNA来调节血清胆固醇水平。甲状腺激素诱导人miR181d的表达，从而降低尾端型同源框蛋白2的表达，影响LDL代谢。五、促甲状腺激素对脂代谢的作用既往大多数研究认为甲状腺功能减退和NAFLD之间的关系是血清TH浓度的降低导致的，然而也有研究证明更直接的致病途径可能是通过血清TSH水平的升高直接刺激TSH受体而产生。一项横断面研究研究表明,在患者甲状腺功能正常的情况下,TSH升高也是NAFLD的独立危险因素,即使血清游离T4水平正常，也可能会影响肝纤维化的进展。一项动物研究表明,TSH可以与TSHR结合，通过与AMPK降低相关的cAMP/PKA/PPARo途径触发肝脏SREBP1c活性，从而直接影响肝脏脂质代谢。此外，TSH通过增加AMPK介导的HMGCR磷酸化来调节胆固醇的合成，这与TSH在肝脏脂质代谢的直接作用相关。还有实验表明，TSH可以通过SRE