药事管理学制药工业和药品生产质量管理

本章关键点药品生产概念、特点我国制药工业现实状况及发展世界制药工业概况质量管理发展历程ISO9000:质量和质量管理术浯GMP制度概述及分类GMP特点和内容药品生产质量管理规范及其认证管理主要内容

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第1页第一节药品生产概述

建国以来，我国制药工业从无到有，快速发展，形成了门类齐全药品生产体系。80年代后，在改革开放方针指导下，制药工业一直保持着较快发展速度，1990-年,我国制药工业总产值以年均18%以上高速度增加态势，成为国民经济中发展最快行业之一;且还能够保持此速度发展20年。

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第2页一、药品生产与药品生产企业(一)药品生产生产药品是指将原料加工制备成能供医疗用药品过程。药品生产原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段药事管理学制药工业和药品生产质量管理第3页

(一)药品生产

1．原料药生产

（1）生药加工制造（2）药用无机元素和无机化合物加工制造（3）药用有机化合物加工制造一、药品生产与药品生产企业药事管理学制药工业和药品生产质量管理第4页一、药品生产与药品生产企业药用有机化合物加工制造①从天然物分离提取制备②用化学合成法制备药品③用生物技术取得生物材料生物制品（生物技术制药）药事管理学制药工业和药品生产质量管理第5页一、药品生产与药品生产企业2.药品制剂生产由各种起源和不一样方法制得原料药,需深入制成适合于医疗或预防用形式,即药品制剂(或称药品剂型),才能用于患者临床治疗。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第6页一、药品生产与药品生产企业(二)药品生产特点1.原料、辅料品种多，消耗大2.机械化、自动化程度要求高3.卫生洁净度要求严格4.药品生产复杂性、综合性5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快6.生产管理法制化药事管理学制药工业和药品生产质量管理第7页一、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业药品生产企业类型特征:1.药品生产企业属知识技术密集型企业美国制药工业从业人员营业24.28研究17.87管理11.28生产42.54.1药事管理学制药工业和药品生产质量管理第8页一、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业

管理13.1生产37.7研究15.4营业34.5

日本制药工业从业人员药事管理学制药工业和药品生产质量管理第9页一、药品生产与药品生产企业（三）药品生产企业2.药品生产企业同时也是资本密集型企业；3.药品生产企业是多品种分批生产；4.药品生产过程组织是以流水线为基础小组生产；5.药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有混合企业。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第10页一、药品生产与药品生产企业（四）药品生产管理法律依据

世界上很多国家都采使用方法律方法对药品生产进行管理。《药品管理法》、《价格法》、《广告法》、《刑法》等相关法律是各国药品生产管理惯用主要法律依据。药典是含有法律约束力药品质量规格标准法典,《药品生产质量管理规范》也已成为越来越多国家药品生产管理法律依据。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第11页二、国内外药品生产管理情况（一）美国制药工业

20世纪60年代早期,美国就曾占世界药品生产总量50%左右,占国际药品贸易1/3；长久以来,美国制药工业在新药研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第12页二、国内外药品生产管理情况（一）美国制药工业

美国药品生产管理成功是多方面原因促成,主要有以下三个方面:

1.拥有很好管理环境和气氛

2.有足够压力和动力

3.有雄厚工业基础和经济实力药事管理学制药工业和药品生产质量管理第13页二、国内外药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本从1973年开始制订与实施GMP,比美国晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二个实现了GMP法制化国家。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第14页二、国内外药品生产管理情况

(二)日本药品生产管理概况

日本药品生产管理取得成功原因是多方面,包含以下几个主要方面:1.适宜政策实施

2.训练有素人员

3.较强质量意识（TQC就是日本人提出来）药事管理学制药工业和药品生产质量管理第15页二、国内外药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

底，全国已经有3731药品生产企业经过GMP认证，占原有企业数目标74%，另有1340家未通过GMP认证企业被停产。据SFDA统计，我国现有药品生产企业4500家，药用辅料、中药饮片、医用氧等生产企业1950家。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第16页二、国内外药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

年，我国制药企业能够生产化学原料药近1500种,总产量123.83万吨,出口比重超出50%，占全球原料药贸易额25%。位居世界第二,并有60各种原料药在国际市场上含有较强竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、规范化道路,能生产当代中药剂型40各种,中成药品种8000各种。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第17页二、国内外药品生产管理情况(三)我国药品生产管理概况

1995-年医药工业总产值

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第18页二、国内外药品生产管理情况

(三)我国药品生产管理概况

年我国医药工业总产值为4627.71亿元,同比增加26.25%,医药工业销售收入达4372.77亿元,同比增加25.78%。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第19页二、国内外药品生产管理情况

1998-年世界医药市场总销售额

(四)世界制药工业药品销售情况药事管理学制药工业和药品生产质量管理第20页二、国内外药品生产管理情况(四)世界制药工业药品销售情况

各地域在世界药品市场上所占份额

地域年份北美西欧日本东欧拉丁美洲非洲亚洲（不含日本）19943130217其它国家

11

512212348

47.827.811.11.83.87.7

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第21页二、国内外药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售情况据世界卫生健康和制药工业市场信息机构（IMSHealth）统计，年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%北美、欧洲和日本占据了87.6%世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地域占8.2%。（这说明中国药品市场增加空间）药事管理学制药工业和药品生产质量管理第22页二、国内外药品生产管理情况

(四)世界制药工业药品销售情况

从1994年至年10年间，美国所占医药市场份额从30%增加到年47%，而欧洲却从10年前30%下降到28％，日本从1994年16.9%下降到11%；亚洲、非洲、大洋洲及中东地域从11.1%点上升到百分之12.4%。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第23页二、国内外药品生产管理情况

（五）发展速度与新药

世界药品生产与药品市场在20世纪中期加速发展,主要原因:①新药源源不停地涌现②经济全球化贸易发展③人们医药消费水平提升药事管理学制药工业和药品生产质量管理第24页二、国内外药品生产管理情况

（五）发展速度与新药世界药品市场1998~年药品销售额平均增加率药事管理学制药工业和药品生产质量管理第25页二、国内外药品生产管理情况（五）发展速度与新药

年世界畅销药品前10名为：

1.阿托伐他汀，2.氯吡格雷，3.艾美拉唑，4.氟替卡松+沙美特罗复方制剂，5.辛伐他汀，6.氨氯地平，7.奥氮平，8.利培酮，9.兰索拉唑，10.文拉拉辛,以上药品单个销售额均在38亿美元以上,占据世界医药市场10%。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第26页二、国内外药品生产管理情况（五）发展速度与新药据统计分析，年全球医药市场增加40％归功于创新产品上市。年内全球主要市场中上市了30个新分子实体(NMEs)。年最受业界关注上市新品包含首个全新类型2型糖尿病治疗药，失眠药和年纪相关性湿性黄斑变性治疗药。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第27页第二节药品质量管理基本概念

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第28页

好药治病，劣药致命

药品质量管理是政府、药品监督管理部门，依据法律授予职权，依据法定药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用药品质量，以及影响药品质量工作质量、确保体系质量所进行监督管理。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第29页一、质量管理形成和发展

（一）质量检验阶段

特点：按照技术标准要求，对成品进行全数检验，把合格品同不合格品区分开。

（二）统计质量管理阶段特点：除进行成品检验把关外，还注意采取数理统计方法控制生产过程，事先发觉和预防不合格品生产。

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第30页一、质量管理形成和发展（三）全方面质量管理阶段特点：是一个组织以质量为中心,全员参加为基础及全过程管理。管理对象是全方面（产品质量；工作质量）；管理范围是全方面（生产制造过程；开发设计和销售服务）；参加管理人员是全方面；管理质量方法是全方面。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第31页二、质量管理标准

ISO9000：提出八项质量管理：①以用户为关注焦点；②领导作用；③全员参加；④过程方法；⑤管理系统方法；⑥连续改进；⑦基于事实决议方法；⑧与供方互利关系。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第32页三、相关质量管理几个概念

（一）质量

质量(Quality)：“一组固有特征满足要求程度”。

如药品“固有特征”是指药品有效性、安全性。而人为赋予特征，不是固有特征如：产品价格，产品全部者等。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第33页三、相关质量管理几个概念

（二）质量管理

质量管理（QualityManagement）:在质量方面指挥和控制组织协调活动。质量管理质量策划质量确保质量控制质量改进药事管理学制药工业和药品生产质量管理第34页三、相关质量管理几个概念

（三）质量体系

质量确保体系(qualitysystem)

是为实施管理所需组织结构、程序、过程和资源。质量体系对内功效是质量管理；对外功效是质量确保。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第35页第三节药品生产质量管理规范

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第36页

《药品生产质量管理规范》（简称GMP）是在药品生产全过程中,确保生产出优质药品管理制度。我国现行《药品生产质量管理规范》,是1998年国家药品监督管理局颁发。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第37页一、GMP制度概述（一）GMP制度由来（1）从适用范围角度分类GMP分类国际性质《GMP》国家权力机构颁布《GMP》工业组织制订《GMP》药事管理学制药工业和药品生产质量管理第38页一、GMP制度概述（一）GMP制度由来（1）按性质分类GMP分类含有法律效应不含有法律效应美国、日本WHO、制药工业

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第39页一、GMP制度概述（二）几个GMP介绍

(1)美国GMP:美国药品生产管理规范缩写为cGMP。cGMP制订标准是:通用性、灵活性、明确性。

GMP于1963年首次颁布,1979年颁布修正，1987年又颁布了第三版cGMP。美国FDA还颁布了10份相关GMP文件,其中有3份强制性执行“条款”,7份非强制性执行准则。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第40页一、GMP制度概述

（二）几个GMP介绍

(2)世界卫生组织GMP:1969年第二十二届世界卫生大会经过“关于药品生产质量管理规范”条文,并提议会员国采取,这是WH0GMP第一版。

现行WH0GMP为1992年修订版。新版增加不少内容,它不但适合用于制药厂,也适合用于医院制剂室。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第41页一、GMP制度概述

（二）几个GMP介绍

(2)世界卫生组织GMP

新GMP在第一部分采取ISO9000族定义并提出质量管理基本要求:“GMP是质量确保一部分”、“GMP所制订条款主要是针对毁灭任何药品生产隐患”。这种隐患基本上有两大类:交叉污染和在容器上错贴标签而造成混同药品。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第42页一、GMP制度概述

（二）几个GMP介绍

(3)英国GMP:因书面为橙色,逐步被称为《橙色指南》,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。英国GMP含有以下特点:①影响面大;②采取一定完成方式,为GMP书写提供了新模式;③内容全方面。已被1992年欧共体GMP取代。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第43页一、GMP制度概述

（二）几个GMP介绍

(4)欧洲自由贸易联盟GMP(1992):为了处理欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中非关税壁垒,促进会员国之间药品贸易,于1970年判定了“相互认可质量检验协定”(简称PIC)。经过相互培训药品质量监督员,相互检验制药厂,造成相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第44页一、GMP制度概述（二）几个GMP介绍

(5)日本GMP特点是:

①GMP内容分为硬件、软件两大部分;②各制药厂均依据GMP要求,制订了本厂质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视;③厚生省药务局每年都出版GMP讲解,进行详细指导;④1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》(自主标准)。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第45页一、GMP制度概述（三）我国GMP

1982年，中国医药工业企业制订了《GMP(试行)》1988年，卫生部颁布了我国法定《GMP》1992年颁布修订版

1998年国家药品监督管理局再次颁布修订版。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第46页一、GMP制度概述

（四）GMP特点和内容

1.GMP条款仅指明了要求目标，而没有列出如何到达这些目标处理方法。

2.GMP条款是有时效性,需定时或不定时修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止。

3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任：

4.GMP强调生产过程全方面质量管理，

5.重视为用户提供全方位，及时服务。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第47页一、GMP制度概述（五）GMP内容

硬件系统主要包含人员、厂房、设施、设备等目标要求，这部分包括必需人财物投入，以及标准化管理。

软件系统主要包含组织机构、组织工作、生产工艺、统计、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主投入产出。GMP中心指导思想是：任何药品质量形成是生产出来，而不是检验出来

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第48页一、GMP制度概述（六）药品生产企业质量管理规范[1998年修订]1.总则：依据：《药品管理法》准则：《GMP》是药品生产和质量管理基本准则。

适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量关键工序。（精制、干燥、包装）。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第49页一、GMP制度概述（六）药品生产企业质量管理规范[1998年修订]2.《规范》中对人员素质基本要求:①企业主管药品生产管理和质量管理责任人应含有医药或相关专业大专以上学历;②药品生产管理部门和质量管理部门责任人不得相互兼任;③相关生产、检验人员培训和考评要求。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第50页一、GMP制度概述（六）药品生产企业质量管理规范[1998年修订]

3.厂房和设施

(1)厂房应按生产工艺流程及所要求空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。

(2)生产区和储存区应有与生产规模相适应面积和空间，应最大程度降低差错和交叉污染。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第51页一、GMP制度概述（3）最终灭菌药品药品生产环境空气洁净级别要求：

①100级：大容量注射剂（≥50ml）罐封。

②10，000级：注射剂稀配，滤过；小容量注射剂罐封；直接接触药品包装材料最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采取密闭系统稀配。

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第52页一、GMP制度概述（4）非最终灭菌药品药品生产环境空气洁净级别要求：①

100级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂罐封、分装、压塞；直接接触药品包装材料最终处理后暴露环境。

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第53页一、GMP制度概述②10，000级：罐封前需除菌滤过药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品包装材料最终一次清洗最低要求。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第54页一、GMP制度概述（5）其它无菌药品药品生产环境空气洁净级别要求：

10，000级：供给角膜创伤和手术用滴眼液配制和罐装。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第55页一、GMP制度概述

(6)洁净室（区）要求:

①照明：300LX;②温度：18–26℃;③湿度：45%–65%;④不一样洁净级别相邻之间静压差应大于5帕;⑤洁净室（区）与室外大气静压差应大于10帕。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第56页一、GMP制度概述(7)对尤其类药品要求:应有独立厂房和独立专用空气净化系统药品为：

青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品药事管理学制药工业和药品生产质量管理第57页一、GMP制度概述中药材前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。

（8）空气洁净级别应与生产要求一致为：①取样室；②称量室；③备料室。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第58页一、GMP制度概述（六）药品生产企业质量管理规范[1998年修订](9)质量管理部门：要求各类试验室应与药品生产区分开为：①检验；②中药标本；③留样观察室。

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第59页一、GMP制度概述4.设备

(1)设备设计、选型、安装应符合生产要求;易清洗、消毒或灭菌等。

(2)与药品直接接触设备表面不与药品发生化学改变或吸附药品。

(3)生产设备应有显著状态标志、并定时维修、保养和验证。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第60页一、GMP制度概述

5.物料

(1)所用物料有标准，药品生产所用物料购入、储存、发放、使用等应制订管理制度，正当渠道购置,符合要求。

(2)药品生产所用中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

(3)药品标签、使用说明书管理药事管理学制药工业和药品生产质量管理第61页一、GMP制度概述

6.卫生

(1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别要求制订厂房、设备、容器等清洁规程。

(2)不一样空气清洁度级别使用工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第62页一、GMP制度概述

(3)药品生产人员应有健康档案。直接接触药品生产人员每年最少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口不得从事直接接触药品生产。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第63页一、GMP制度概述7.验证药品生产验证厂房、设备设备安装确认运行确认性能确认产品验证。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第64页一、GMP制度概述

再验证：产品生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量主要原因，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行在验证。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第65页一、GMP制度概述

8.文件

9.生产管理*药品生产管理、质量管理各项制度和统计。**产品生产管理文件***产品质量管理文件*批概念：**为预防混药采取几点办法

药事管理学制药工业和药品生产质量管理第66页一、GMP制度概述

(10)制剂批划分标准

无菌药品:

大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制药液所生产均质产品为一批。粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生产均质产品为一批。

冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第67页一、GMP制度概述

非无菌药品:

固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产均质产品为一批。液体制剂:已灌装（封）前经最终混合药液所生产均质产品为一批。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第68页一、GMP制度概述中药制剂:固体制剂同非无菌药品中固体、半固体制剂。

液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏:已灌装（封）前经同一台混合设备最终一次混合药液所生产均质产品为一批。药事管理学制药工业和药品生产质量管理第69页二、药品《GMP》认证

（一）《GMP》认证管理主要内容

1．认证种类和标准认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证标准依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。药事管