抗肿瘤药物研究与发展1

抗肿瘤药物研究与发展

ResearchandDevelopmentofAnticancerDrugs引言

Introduction1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步。

目前抗肿瘤药物的主要类型

细胞调亡诱导剂肿瘤细胞毒制剂细胞衰老诱导剂肿瘤耐药逆转剂细胞分化诱导剂肿瘤化学预防剂肿瘤转移抑制剂Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155当前抗肿瘤药物的主要研究方向寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)寻找新的抗癌活性物质寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）一、抗肿瘤药物的研究策略与方法

（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（一）抗肿瘤新药的来源

1、天然产物中的有效物质：

随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点（一）抗肿瘤新药的来源

2、新化学物质的合成：

对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。（一）抗肿瘤新药的来源

3、生物治疗药物的出现：

肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。（一）抗肿瘤新药的来源

4、老药新用：

对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：

＊钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用

＊非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌

＊氧化砷治疗白血病（二）抗肿瘤新药的筛选

药物的筛选是发现新药的手段，在明确了筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很关键的。经过了数十年的不断改进与完善，当前一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。（二）抗肿瘤新药的筛选

1、肿瘤细胞系分析法：

应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株

肾癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D

结肠癌

COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998

神经系统肿瘤

U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539

卵巢癌

IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3

前列腺癌

PC-3，DU-145

肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92

白血病

HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226

（三）抗肿瘤新药的筛选

2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机理明确，针对性强。缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而不利于广泛的推广应用。（三）抗肿瘤新药的筛选

3.体内筛选法:以荷瘤动物为模型进行药物筛选许多物