14例ggr综合征临床分析

14例ggr综合征临床分析

kimberman综合征（gs）是一种正常染色体隐性遗传因素。发病机制是，由于slc12a3的编码机制是上皮细胞酪氨酸盐酸盐（naclcotomica3），它对gacl12a3的结构和功能产生了影响，并导致远曲小管钠氯的重吸收障碍。该病临床表现虽有一定的共性,但也可以和很多其他疾病合并存在,非专科医师往往对本病缺乏足够的认识。本研究回顾性分析本院内分泌科以“低钾待查”收住院最终诊断为GS的14例患者的临床特征,以提高该病的认识水平。1对象和方法1.1医院内分泌科住院诊断经南京医科大学第一附属医院病案室计算机检索2005年~2010年在本院内分泌科住院诊断为GS患者共14例,其中男5例,女9例,就诊时患者年龄13~54(32.9±12.0)岁;GS诊断参考Gitelman等提出的诊断标准。所有患者均无长期服用缓泄剂、利尿剂或酒精、药物成瘾史。1.2肾素活性及血管紧张素和醛固酮水平回顾性分析所有患者入院时的血钾、血镁、血钠、血氯、血钙、血气分析、24h尿钾、尿钙、尿钠、尿氯、尿镁,及卧立位试验检测血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平,测定24h尿肌酐(creatinine,Cr),计算尿钙肌酐比值(尿Ca/Cr),并行双肾B超,4例患者在签署知情同意书后,行肾穿刺活检。2结果2.1患者的血压及血压情况双下肢无力为主要的临床表现(14/14),其余临床表现包括心悸及胸闷(4/14)、夜尿增加(5/14)、发作性四肢软瘫(7/14)、抽搐(3/14)、晕厥(2/14)、尿失禁(1/14)和意识障碍(2/14)。患者的血压均在正常偏低,收缩压平均(109.6±10.8)mmHg,舒张压为(69.6±6.7)mmHg。6例合并自身免疫性甲状腺疾病,其中4例为桥本氏甲状腺炎,2例为Graves病。另有1例合并2型糖尿病。2.2实验室检查2.2.1血氯及碱剩余be患者入院后血钾最低为(2.61±0.31)mmol/L,均低于3.0mmol/L,24h尿钾均高于正常[(104.91±58.68)mmol/24h]。血气分析pH(7.48±0.03),HCO3-(30.95±2.79)mmol/L,碱剩余(BE)(7.39±3.19)mmol/L,显示代谢性碱中毒。8例血氯低于正常,平均为(94.6±3.7)mmol/L(参考范围96~108mmol/L)。14例血钙均在正常范围之内,平均(2.37±0.16)mmol/L。12例血镁低于正常,仅2例血镁正常,平均为(0.50±0.09)mmol/L(参考范围0.62~1.12mmol/L)。仅1例24h尿钙正常,其余均低于正常,平均为(0.82±1.05)mmol/24h(参考范围2.5~7.5mmol/24h),有1例24h尿钙最低时测不出。所有患者的肾功能均正常。2.2.2血管紧张素水平14例患者均进行了标准的卧立位试验,检测卧位和立位的PRA和醛固酮水平,其中9例还同时检测了血管紧张素Ⅱ的水平(表1)。13例卧位PRA高于正常,1例正常;7例卧位醛固酮水平高于正常,余7例正常;8例立位PRA高于正常,5例正常,1例低于正常;立位醛固酮仅5例高于正常,9例正常;9例卧位和立位血管紧张素Ⅱ的水平均高于正常。2.3肾ct检查7例行肾脏B超检查,双肾均未见明显异常。12例进行了肾上腺CT的检查,其中9例均无明显异常,1例提示为左侧肾上腺术后改变,2例为左侧肾上腺稍饱满或有小结节影。2.4治疗前患者系膜细胞节段性增生率4例在签署知情同意书后,行B超引导下肾穿刺活检,其中3例提示明确的肾小球旁器肥大,细胞增生。光镜:3例患者均可见系膜细胞节段性增生,系膜基质局灶节段性增多。数个小球球旁器细胞增生(图1)。2.5门冬氨酸钾镁片联合安体舒通14例患者均给予不同程度的静脉或口服补钾治疗。每日口服氯化钾3.0~12.0g。6例还服用门冬氨酸钾镁片6片/d。4例联合安体舒通60mg/d。3例患者氯化钾、门冬氨酸钾镁和安体舒通联用。治疗后症状均有所缓解。本研究中患者出院前末次血钾为(3.25±0.39)mmol/L,血镁(0.62±0.21)mmol/L,血钾血镁完全恢复正常分别仅3例和4例。3男性患者的血压病GS为罕见病,患病率大约为1/40000。国内报道较少,且样本例数偏少。经文献检索本研究是国内到目前为止纳入病例数最多的一项研究。过去曾认为它是Bartter综合征(BS)的一种亚型,后来研究发现两者的生化特征、临床表现均有显著的不同,进一步基因层面的分析发现两者基因突变的位点亦存在显著差异。目前已经有超过100多种变异体被发现。晚近,Yang等针对SLC12A3基因通过基因敲入和基因敲除的方法均成功制造出GS小鼠模型,进一步证实了其病因所在。因内分泌科经常收治低钾原因待查等电解质异常病例,所以提高对GS临床特征的认识有助于提高对于该病的临床诊治水平。本研究通过14例临床诊断为GS病例的回顾性分析,不难发现GS具有如下临床特点:(1)持续性低血钾、高尿钾。本研究所有患者无一例外地具有临床和生化低血钾,最低血钾仅1.99mmol/L。血钾降低的同时尿钾排出明显增多,提示其低血钾原因在肾脏。同时GS患者低血钾多为持续性,不经过正规的口服和(或)静脉补钾往往不能维持血钾正常,甚至若不同时给予镁的补充则血钾仍然不能正常。这与另外一个内分泌科常见的低血钾疾病———低钾型周期性麻痹显著不同,后者往往是发作性的低血钾,且不经过正规补钾治疗常可自行缓解,同时期尿钾排出并不增多。(2)低血镁。本研究中12例患者有低镁血症,2例患者血镁虽在参考范围以内(分别为0.66mmol/L和0.64mmol/L),但也处于参考范围低界。一度认为低血镁是诊断GS的必备条件,Lin等的研究推翻了这一观点。他们发现了两个家系均在基因水平诊断为GS,其中男性患者有明显的低血钾及临床表现,但是其血镁和尿钙均正常,非常有趣的是这两个家族中的女性成员携带有相同的致病突变,症状却均较轻,但都有低血镁和低尿钙的生化特点。故此,低血镁仍为GS的主要临床特征之一。(3)低24h尿钙。本研究中13例尿钙减少,最明显的1例甚至测不出尿钙。仅有1例尿钙正常。虽然Lin的研究亦发现存在尿钙正常的病例,但是低尿钙仍然是绝大多数GS的共性之一。(4)代谢性碱中毒。14例患者动脉血气的检测结果pH值均≥7.45,HCO3-均>27mmol/L,BE均>+3mmol/L,均符合代谢性碱中毒的诊断。(5)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活。卧立位试验提示,卧位和立位的血管紧张素Ⅱ均100%升高,其次有92.86%的患者卧位PRA升高,57.14%的患者立位PRA升高,而卧位和立位醛固酮的升高百分比仅分别为50%和37.51%。由于RAAS的检测受干扰的因素较多,本研究提示血管紧张素Ⅱ的符合率最高,稳定性最好,PRA次之,而醛固酮相对最易受干扰。(6)肾活检病理提示球旁细胞增生。肾活检为创伤性检查,本研究仅4例进行肾穿刺检查,其中3例均可见典型的球旁器增生,有1例未见典型的球旁器增生,该患者RAAS呈现明显的继发性激活表现,考虑与其病史较短或与穿刺部位有关,同时球旁细胞增生也并非诊断的必须条件,其他原因导致的继发性RAAS激活亦可表现为球旁细胞增生。(7)正常低界血压。本研究中患者的收缩压平均(109.6±10.8)mmHg,舒张压(69.6±6.7)mmHg,为正常低界。这一血压低界特征并非偶然。Tammaro等发现正常低界血压或低血压是GS的主要特征。Roser和Ji等均发现携带SLC12A3基因突变者比一般人群具有更好的高血压保护效应。在著名的Framingham心脏研究中80%的SLC12A3基因突变携带者收缩压低于总体人群的平均血压。Fava等的研究表明携带编码NCCT功能基因缺失可以使得血压降低。本研究亦证实了该特点。Miao等曾报道2例GS合并原发性醛固酮增多症的患者,该患者血压正常,研究者推测可能是由于存在SLC12A3基因的突变才使得该患者免于出现高血压的临床表现。综上所述,GS患者有“四低四高”的特征,即低血钾、低血镁、低尿钙、低血压及继发性高PRA、高血管紧张素Ⅱ、高醛固酮和高血气pH值。类似于临床上使用噻嗪类利尿剂所表现出来的特征,所以这也是需要鉴别诊断的内容之一。本研究观察到14例患者中6例合并确诊的自身免疫性甲状腺疾病,其中4例为慢性淋巴细胞性甲状腺炎,2例为Graves病,与既往文献报道相似。Graves病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎均属于自身免疫性甲状腺疾病,是多基因遗传疾病,为易感基因与环境因素共同作用的结果。目前尚无研究证实自身免疫性甲状腺疾病与SLC12A3基因相关,因此考虑6例自身免疫性甲状腺疾病和GS为两个独立的疾病。值得注意的是Graves甲亢患者和GS患者往往可能都以低血钾作为首发表现,应该注意两者的鉴别诊断。Graves甲亢的低血钾往往为一过性转移性低血钾,数小时起病,往往不超过2天,血钾水平可以不经过补充治疗即可恢复正常,如果过度补钾易造成高血钾。由于是短时间内大量的钾离子转移到细胞内,往往尿钾不高。另一方面,骨细胞在过高的甲状腺激素刺激下骨转换增强,尿钙和尿磷可增加,以上特点与GS明显不同。应该引起注意的是,临床医师若在Graves甲亢患者中发现持续性低血钾合并低血镁,应该考虑到合并GS的可能,本研究中有两例即为Graves病合并GS。另外,有学者发现GS可以和其他的自身免疫性疾病合并,比如干燥综合征。亦见报道GS可以合并其他肾小球疾病,如局灶性节段性肾小球硬化症,本研究肾穿刺提示球旁细胞增生的3例患者有1例合并IgM肾病,另有1例合并局灶增生性肾小球病变。虽然GS有典型的电解质异常,一般认为预后良好,但也有例外,Pachulski等曾报道1例GS患者出现心率达230次/min的室性心律失常而呈现晕厥前期表现。因此在某些伴有室性心动过速尤其合并有长QT间期时,应考虑GS的可能。有文献报道发病年龄较早的个体可表现出生长迟缓或精神发育迟滞。Lakhi等曾报道1例妊娠合并GS的患者尽管血钾已经纠正,但最终仍以死胎结局。deArriba等也报道1例妊娠合并GS患者,联合螺内酯治疗才得以稳定血钾。本研究中有1例合并2型糖尿病,Kwan等所报道GS合并妊娠的病例亦伴有妊娠糖尿病,故而有学者认为长时间的GS可导致血糖异常甚至糖尿病,推测可能与长期低钾可导致胰岛素的分泌受损有关。本研究虽然是临床诊断(基因检测结果待后续),但是亦充分考虑了与BS的临床鉴别。GS和BS的临床不同主要表现在:(1)BS往往更多见于婴幼儿,因伴有明显的失盐特征而血容量不足导致生长发育受限,早产和母亲羊水过多常见。本研究中平均年龄为32.9岁,最小的年龄13岁,最大的为54岁,亦无生长发育迟缓或早产病史,因此与BS不符;(2)BSⅠ或Ⅱ型高尿钙且血镁正常,往往可见婴儿时期肾脏钙沉积(也称为产前型BS)。本研究中GS患者的电解质异常与此不符,同时影像学亦未见肾脏钙沉积,故而不支持BS诊断;(3)BSⅢ型虽然可以没有肾脏钙沉积,其血镁可以轻度降低,但是其尿钙正常,此特点亦与本研究中GS患者的特征相悖;(4)BSⅣ型具有耳聋的特点,本研究中GS患者听力均正常,故可与BSⅣ型相鉴别;(5)BSⅤ型往往伴有低血钙,而本研究中患者血钙正常。当然,最好的鉴别手段还是进行相应基因的检测,但是即使是目前为止最大规模的GS患者的基因检测,仍有12%的患者不能发现突变位点。目前,GS尚无法治愈,主要补充钾和镁,必要时可联合应用保钾利尿剂,如醛固酮受体拮抗剂安体舒通等。保钾利尿剂除了有保钾作用外,也有改善血镁作用。经治疗,本研究中患者临床症状都有所好转,但大多数患者出院时血钾和血镁仍低于正常(11/14和10