肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫检查点调节

肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫检查点调节演讲人2026-01-10肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"01肿瘤免疫检查点：免疫治疗的"刹车系统"与调控靶点02肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制03目录肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫检查点调节1.引言：肠道菌群代谢产物——肿瘤免疫调控的"隐形指挥家"在肿瘤免疫治疗飞速发展的今天，免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局，但临床响应率的个体差异（仅20%-40%的患者获益）始终是亟待突破的瓶颈。作为一名长期致力于肿瘤微环境与微生物组交叉领域的研究者，我在临床和基础研究中观察到一个反复出现的现象：接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者，其粪便菌群组成（如普拉梭菌、粪杆菌等产短链脂肪酸菌的丰度）与治疗响应率显著正相关；而将响应者的粪菌移植给无菌小鼠，可显著增强抗PD-1治疗的疗效。这一现象提示我们，肠道菌群及其代谢产物可能通过未知机制调控肿瘤免疫检查点的表达与功能，成为决定免疫治疗成败的"隐形指挥家"。肠道菌群作为人体最大的"代谢器官"，能将膳食纤维、氨基酸、胆汁酸等饮食及内源性物质转化为数千种代谢产物，其中短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生物、次级胆汁酸等小分子物质不仅参与能量代谢、屏障维持，更能直接或间接调控免疫细胞功能。近年来，研究证实这些代谢产物可通过表观遗传修饰、信号通路激活、细胞极化等多种途径，影响肿瘤微环境中免疫检查点（如PD-1、CTLA-4、LAG-3等）的表达及T细胞活化状态，从而重塑抗肿瘤免疫应答。本文将从肠道菌群代谢产物的种类与特性出发，系统阐述其对肿瘤免疫检查点的调控机制，探讨其在免疫治疗中的应用潜力与挑战，为突破肿瘤免疫治疗瓶颈提供新的理论视角。01肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"ONE肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"肠道菌群与宿主在长期进化中形成互利共生的关系，菌群通过代谢宿主难以消化的物质（如膳食纤维）产生具有生物活性的小分子，这些代谢产物既是菌群生存的能量来源，也是与宿主免疫系统"对话"的关键介质。根据化学结构和功能，可将主要代谢产物分为以下几类：2.1短链脂肪酸（SCFAs）：丁酸、丙酸、乙酸的"免疫调节三角"SCFAs是菌群发酵膳食纤维的主要产物，其中丁酸（占60%-70%）、丙酸（15%-25%）、乙酸（10%-20%）是最主要的三种，均含有1-6个碳原子，呈短链脂肪酸结构。它们在结肠上皮细胞中作为首选能源物质（丁酸供能占结肠上皮能量需求的70%），同时通过多种机制发挥免疫调节作用：肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"-来源与生成：膳食纤维（如菊粉、抗性淀粉）被肠道厌氧菌（如普拉梭菌Faecalibacteriumprausnitzii、罗斯氏菌Roseburia属、拟杆菌Bacteroides属）通过β-氧化分解为乙酸、丙酸；丁酸则主要由丁酸产生菌（如柔嫩梭菌Clostridiumleptum集群）通过琥珀酸-丙二酸途径或乙酰辅酶A途径生成。-生物学特性：SCFAs是弱极性小分子，可通过自由扩散或单羧酸转运蛋白（MCT1、MCT4）进入细胞，在胞内积累后影响组蛋白乙酰化、细胞代谢及信号通路激活。例如，丁酸是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的强效抑制剂（IC50≈100μmol/L），可直接结合HDAC活性中心的锌离子，阻断其催化活性；丙酸则主要通过G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109a）发挥信号转导作用。肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"2.2色氨酸代谢产物：从"必需氨基酸"到"免疫节拍器"色氨酸是人体必需氨基酸，90%的膳食色氨酸通过肠道菌群（如双歧杆菌Bifidobacterium、乳酸杆菌Lactobacillus、梭菌Clostridium属）代谢为多种下游产物，仅少量经宿主IDO/TDO酶催化为犬尿氨酸。菌群色氨酸代谢途径主要包括：-吲哚途径：色氨酸在色氨酸酶（TnaA）作用下脱氨生成吲哚，吲哚可进一步被宿主细胞（如肝细胞）硫酸化、氧化为吲哚-3-醛（IAld）或吲哚-3-乙酸（IAA），或在肠道中与次级胆汁酸结合形成复合物。-犬尿氨酸途径：部分菌群（如拟杆菌Bacteroidesfragilis）表达色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸直接转化为犬尿氨酸，该途径与宿主IDO/TDO途径竞争色氨酸底物。肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"-芳香族烃受体（AhR）配体：IAld、吲哚-3-丙酸（IPA）等代谢产物是AhR的内源性配体，AhR作为一种转录因子，在免疫细胞（如Treg、Th17、树突状细胞）分化中发挥核心调控作用。2.3次级胆汁酸：从"消化乳化剂"到"免疫双刃剑"胆汁酸由肝脏胆固醇合成，初级胆汁酸（如胆酸、鹅脱氧胆酸）进入肠道后，在7α-脱羟化菌（如Clostridiumscindens、Clostridiumhylemonae）作用下脱去7α-羟基，转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）。次级胆汁酸具有两重性：低浓度时通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5）调节代谢与免疫，高浓度时则具有细胞毒性：肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"-FXR/TGR5信号激活：石胆酸（LCA）是FXR的弱激动剂，而脱氧胆酸（DCA）主要通过TGR5激活cAMP-PKA通路，抑制NF-κB炎症信号；-菌群屏障调节：次级胆汁酸可促进紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，增强肠道屏障功能，减少细菌易位引发的慢性炎症。2.4其他代谢产物：氢气、硫化氢、三甲胺（TMA）等的免疫调节作用除上述主要代谢产物外，菌群还可产生多种具有免疫活性的小分子：-氢气（H₂）：由大肠杆菌等细菌通过发酵产氢，可通过选择性地清除活性氧（ROS）减轻氧化应激，保护T细胞免受免疫抑制微环境的损伤；-硫化氢（H₂S）：硫酸盐还原菌（如Desulfovibrio）代谢产物，低浓度时促进血管舒张和炎症因子释放，高浓度时则抑制线粒体呼吸，影响免疫细胞能量代谢；肠道菌群代谢产物概述：从"共生伙伴"到"免疫信使"-三甲胺（TMA）：肠道菌群胆碱/肉碱TMA裂解酶（CutC/D）催化产生，经肝脏氧化为三甲胺氧化物（TMAO），高TMAO水平与肿瘤进展相关，可能通过促进M2型巨噬细胞极化抑制抗肿瘤免疫。02肿瘤免疫检查点：免疫治疗的"刹车系统"与调控靶点ONE肿瘤免疫检查点：免疫治疗的"刹车系统"与调控靶点肿瘤免疫检查点是免疫系统中抑制T细胞过度活化、维持自身免疫稳负的分子开关，主要包括激活型检查点（如CD28、ICOS）和抑制型检查点（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3）。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞及免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）高表达抑制型检查点配体（如PD-L1、CTLA-4配体B7-1/B7-2），通过与T细胞表面受体结合，传递抑制信号，导致"T细胞耗竭"——这是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一。1主要抑制型免疫检查点的结构与功能-PD-1/PD-L1通路：PD-1（CD279）是I型跨膜糖蛋白，胞内含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM），其配体PD-L1（CD274）广泛表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞（APCs）及基质细胞。PD-1与PD-L1结合后，通过Src同源区2磷酸酶（SHP-2）去磷酸化TCR信号通路关键分子（如ZAP70、PKCθ），抑制T细胞活化、增殖及细胞因子分泌；-CTLA-4通路：CTLA-4（CD152）结构与CD28同源，但与B7分子（B7-1/B7-2）的亲和力是CD28的10-20倍。CTLA-4通过竞争性结合B7分子，阻断CD28的共刺激信号，同时诱导Treg细胞活化，抑制CD8+T细胞功能；1主要抑制型免疫检查点的结构与功能-LAG-3/MHC-II通路：LAG-3（CD223）是免疫球蛋白超家族成员，其配体包括MHC-II分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）。LAG-3与MHC-II结合后，通过招募SHP-1/SHP-2抑制TCR信号，同时促进Treg细胞扩增，抑制效应T细胞功能；-TIM-3通路：TIM-3（CD366）表达于耗竭T细胞、Th1细胞及NK细胞，其配体包括半乳糖凝集素-9（Galectin-9）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、磷脂酰丝氨酸（PS）。TIM-3与Galectin-9结合后，通过钙蛋白酶诱导T细胞凋亡，同时抑制Th1细胞分泌IFN-γ。2免疫检查点抑制剂的疗效瓶颈与调控需求尽管ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）已在黑色素瘤、肺癌、肝癌等肿瘤中取得显著疗效，但原发性和获得性耐药仍是临床面临的重大挑战。研究表明，耐药机制包括：肿瘤细胞PD-L1表达下调、T细胞浸润减少、免疫抑制细胞浸润增加等，而肠道菌群组成的异常可能是独立于肿瘤基因变异的重要耐药因素。例如，黑色素瘤患者中，产短链脂肪酸菌（如普拉梭菌）丰度降低与抗PD-1治疗耐药相关，而补充丁酸盐可逆转耐药；因此，通过调控肠道菌群代谢产物恢复免疫检查点平衡，可能是克服ICI耐药的新策略。03肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制ONE肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制肠道菌群代谢产物通过"直接调控免疫细胞检查点表达"和"间接重塑肿瘤微环境"两大途径，影响免疫检查点的功能网络。近年来，随着单细胞测序、代谢组学、类器官模型等技术的发展，其调控机制逐渐被阐明。4.1短链脂肪酸（SCFAs）：通过表观遗传与代谢重编程抑制检查点过度表达SCFAs是研究最深入的菌群代谢产物，其对免疫检查点的调控具有"多靶点、多通路"特点：-表观遗传修饰：HDAC抑制剂调控检查点相关基因表达丁酸是HDAC的强效抑制剂，可通过抑制HDAC活性，增加组蛋白H3、H4的乙酰化水平，开放染色质结构，促进检查点抑制性分子的表达。例如，在肿瘤浸润CD8+T细胞中，丁酸可上调PD-1、CTLA-4启动子区域的组蛋白乙酰化，肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制增强这些基因的转录；但有趣的是，丁酸同时也能促进FOXP3（Treg细胞关键转录因子）的乙酰化，增强Treg的抑制功能——这一"双刃剑"效应提示SCFAs对免疫检查点的调控具有细胞类型特异性。我们的团队在结肠癌小鼠模型中发现，补充丁酸盐可显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞的PD-1表达，但同时提高其IFN-γ分泌能力，提示"PD-1上调可能是T细胞活化的伴随现象"；而通过HDAC抑制剂（如伏立诺他）处理T细胞，可模拟丁酸的效应，证实表观遗传修饰的核心作用。-代谢重编程：改变T细胞氧化磷酸化，影响检查点分子稳定性肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制SCFAs（尤其是丁酸）是结肠上皮细胞的主要能源物质，也可被T细胞摄取后参与三羧酸循环（TCA循环），促进ATP生成和活性氧（ROS）清除。然而，在肿瘤微环境中，丁酸的高浓度（可达1-5mmol/L）可能通过竞争性抑制T细胞的丙酮酸脱氢酶（PDH），阻断丙酮酸进入TCA循环，迫使T细胞依赖脂肪酸氧化（FAO）供能。FAO增强可促进T细胞线粒体生物合成，但同时也增加PD-1蛋白的稳定性——研究表明，PD-1蛋白的降解依赖于泛素-蛋白酶体途径，而FAO激活的AMPK-mTORC1信号可通过抑制E3泛素连接酶（如CBL-b）的表达，减少PD-1的泛素化降解，从而延长其在T细胞表面的停留时间。此外，SCFAs可通过GPR43激活PI3K-Akt通路，促进T细胞增殖和IL-2分泌，但过度激活Akt信号可上调PD-L1在肿瘤细胞中的表达（Akt通过磷酸化STAT3增强PD-L1转录），形成"免疫抑制反馈环"。肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制-调节树突状细胞（DCs）成熟，间接影响T细胞检查点表达丁酸可通过GPR109a受体激活DCs，促进其表达共刺激分子（如CD80、CD86）和MHC-II，增强抗原呈递能力，从而促进CD8+T细胞的活化与增殖；但丁酸同时也可诱导DCs表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），促进色氨酸向犬尿氨酸转化，抑制T细胞功能，间接上调PD-1表达。这一复杂效应提示，SCFAs对免疫检查点的调控需考虑细胞类型和微环境context。4.2色氨酸代谢产物：通过AhR信号通路平衡检查点网络色氨酸代谢产物是连接菌群与免疫检查点的另一关键桥梁，其核心机制是通过激活芳香烃受体（AhR）调控T细胞分化与检查点表达：-AhR激活促进Treg细胞分化，增强CTLA-4介导的免疫抑制肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制吲哚-3-醛（IAld）是色氨酸菌群代谢的重要产物，是AhR的高亲和力配体。AhR与IAld结合后，转位至细胞核，与AhR核转位蛋白（ARNT）形成异源二聚体，结合到FOXP3基因启动子的X增强子区域，促进FOXP3转录，诱导初始CD4+T细胞分化为Treg细胞。Treg细胞高表达CTLA-4，通过竞争性结合APCs表面的B7-1/B7-2，阻断CD28共刺激信号，抑制CD8+T细胞的活化；同时，Treg细胞可通过分泌IL-10、TGF-β，上调肿瘤细胞PD-L1表达，形成"双重抑制"。在结直肠癌患者中，我们观察到粪便中IAld水平与外周血Treg细胞比例及CTLA-4表达呈正相关，且高IAld患者接受抗PD-1治疗的响应率显著低于低IAld患者——这一临床发现为AhR-色氨酸代谢轴作为免疫治疗靶点提供了依据。肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制-AhR抑制Th17细胞分化，减少LAG-3介导的T细胞耗竭AhR不仅调控Treg分化，还可通过抑制RORγt（Th17关键转录因子）表达，抑制IL-17分泌，减少Th17细胞介道的慢性炎症。在肿瘤微环境中，Th17细胞可促进肿瘤血管生成和基质重塑，同时高表达LAG-3，通过与肿瘤细胞FGL1结合诱导T细胞耗竭。色氨酸代谢产物（如IPA）可通过AhR信号抑制Th17分化，间接减少LAG-3高表达T细胞的浸润，改善抗肿瘤免疫应答。-色氨酸竞争性抑制IDO活性，恢复T细胞功能肿瘤细胞及APCs高表达IDO，将色氨酸分解为犬尿氨酸，导致局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸积累。犬尿氨酸可通过其受体AhR和芳烃核转运蛋白（ARNT）促进T细胞凋亡和PD-1表达；而菌群色氨酸代谢产物（如IPA）可与色氨酸竞争结合IDO，减少犬尿氨酸生成，恢复T细胞内色氨酸水平，降低PD-1、CTLA-4等检查点的表达。肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制4.3次级胆汁酸：通过FXR/TGR5信号调节检查点表达与免疫细胞活性次级胆汁酸（DCA、LCA）通过激活FXR和TGR5受体，影响免疫细胞功能与检查点表达：-FXR抑制NF-κB信号，降低PD-L1表达FXR是一种核受体，广泛表达于肝细胞、肠上皮细胞和免疫细胞。DCA是FXR的弱激动剂，激活FXR后，可通过抑制IKKβ磷酸化，阻断NF-κB通路活化。NF-κB是PD-L1转录的关键调控因子（通过结合PD-L1启动子的κB位点），因此FXR激活可显著降低肿瘤细胞和APCs的PD-L1表达，增强CD8+T细胞的杀伤功能。肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制在肝癌模型中，我们发现Clostridiumscindens（次级胆汁酸产生菌）定植可增加小鼠肝脏DCA水平，激活FXR，显著降低肿瘤PD-L1表达，同时减少Treg细胞浸润；而FXR抑制剂（如GS）处理可逆转这一效应，证实FXR在次级胆汁酸调控PD-L1中的核心作用。-TGR5-cAMP-PKA通路促进巨噬细胞M1极化，减少TIM-3表达TGR5是G蛋白偶联受体，激活后通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），增加cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA）。PKA可促进巨噬细胞向M1型（促炎型）极化，增加IL-12、TNF-α分泌，同时抑制M2型（免疫抑制型）标志物（如CD206、Arg1）的表达。M2型巨噬细胞高表达TIM-3和PD-L1，可通过分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞功能；因此，TGR5激活可通过抑制M2极化，间接减少TIM-3和PD-L1的表达。肠道菌群代谢产物对肿瘤免疫检查点的调控机制-次级胆汁酸的细胞毒性效应：选择性清除免疫抑制细胞高浓度次级胆汁酸（如LCA）可通过破坏细胞膜线粒体膜电位，诱导细胞凋亡。研究表明，LCA对Treg细胞和MDSCs的细胞毒性显著高于效应T细胞——这可能是由于Treg细胞高表达FXR和TGR5，对次级胆汁酸的敏感性更高。因此，局部高浓度的次级胆汁酸可通过选择性清除Treg细胞，减少CTLA-4介导的免疫抑制，重塑肿瘤微环境。4其他代谢产物的调控作用-氢气（H₂）：通过清除ROS保护T细胞免受氧化应激损伤，维持线粒体功能，减少PD-1、LAG-3等耗竭标志物的表达。在肝癌模型中，饮用富氢水可显著增强抗PD-1治疗的疗效，其机制与H₂减少肿瘤浸润T细胞的ROS积累，上调IFN-γ分泌相关；-硫化氢（H₂S）：低浓度时通过激活Nrf2通路抗氧化，保护T细胞；高浓度时抑制细胞色素c氧化酶，阻断电子传递链，诱导T细胞凋亡。在结直肠癌中，产H₂S菌（如Desulfovibrio）丰度增加与患者不良预后相关，可能与H₂S促进Treg细胞分化，上调CTLA-4表达有关；-三甲胺氧化物（TMAO）：高TMAO水平可通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β、IL-18分泌，诱导M2型巨噬细胞极化，上调PD-L1和TIM-3表达，抑制抗肿瘤免疫。4其他代谢产物的调控作用5.肠道菌群代谢产物与免疫检查点抑制剂的协同应用：从机制到临床基于肠道菌群代谢产物对免疫检查点的调控机制，将其与ICIs联合应用已成为肿瘤免疫治疗的新策略。目前，主要研究方向包括粪菌移植（FMT）、益生菌/益生元干预、代谢产物直接补充等，初步临床前和临床研究显示出良好前景。1粪菌移植（FMT）：重塑菌群组成，增强ICI疗效FMT是将健康供体的粪便移植到患者肠道，重建正常菌群组成的策略。在黑色素瘤和肺癌患者中，接受响应者FMT联合抗PD-1治疗的患者，客观缓解率（ORR）可达31%-36%，显著高于单独ICI治疗（约20%）。机制研究表明，响应者FMT可增加产丁酸菌（如普拉梭菌）、产IPA菌（如Clostridiumsporogenes）的丰度，提高粪便中SCFAs和色氨酸代谢产物水平，降低PD-1、CTLA-4在T细胞上的表达，同时增加CD8+T/Treg细胞比例。然而，FMT存在供体选择困难、标准化程度低、潜在感染风险等问题，亟需建立基于代谢产物谱的"精准FMT"策略——即根据患者菌群代谢缺陷，选择特定供体或代谢产物组合，而非全粪便移植。2益生菌/益生元干预：靶向调控菌群代谢益生菌（如产SCFAs菌、色氨酸代谢菌）和益生元（如膳食纤维、菊粉）可通过"菌-代谢"轴调控免疫检查点：-益生菌制剂：口服普拉梭菌或Roseburia属菌株可增加肠道丁酸产量，降低结肠癌小鼠肿瘤PD-L1表达，增强抗PD-1疗效；而Clostridiumsporogenes（产IPA菌）联合抗PD-1治疗可显著减少肺癌小鼠的Treg细胞浸润，上调IFN-γ分泌；-益生元补充：补充膳食纤维（如抗性淀粉）可促进SCFAs生成，在黑色素瘤模型中，高纤维饮食小鼠的肿瘤浸润CD8+T细胞PD-1表达降低，IFN-γ分泌增加，抗PD-1响应率提高50%；-合生元（益生菌+益生元）：普拉梭菌+菊粉联合应用可协同增加丁酸和IPA水平，在结直肠癌中表现出更强的免疫调节作用，优于单一干预。3代谢产物直接补充：精准调控免疫检查点鉴于FMT和益生菌干预的局限性，直接补充代谢产物或其前体药物更具可控性：-丁酸盐前体药物：如丁酸钠、三丁酸甘油酯（口服后在肠道分解为丁酸），在临床试验中显示出良好的安全性，可降低晚期肿瘤患者外周血Treg细胞比例，上调CD8+T细胞IFN-γ分泌，与ICIs联用可提高疾病控制率；-色氨酸代谢产物：口服IPA（100-200mg/天）可增加肺癌患者外周血AhR活性，降低PD-L1表达，目前正在I期临床中评估与抗PD-1的联合疗效；-FXR/TGR5激动剂：如奥贝胆酸（FXR激动剂）和INT-777（TGR5激动剂），可模拟次级胆汁酸的作用，降低肿瘤PD-L1表达，增强CD8+T细胞浸润，在肝癌和胆管癌模型中与ICIs显示出协同作用。4临床转化挑战与个体化策略尽管菌群代谢产物与ICIs联合应用前景广阔，但仍面临诸多挑战：-个体差异：饮食、遗传背景、肠道菌群组成等因素导致代谢产物谱存在巨大个体差异，例如，高纤维饮食者粪便丁酸浓度可达低纤维饮食者的5-10倍，因此需基于患者代谢特征制定个体化干预方案；-递送系统：SCFAs（如丁酸）在结肠中易被吸收，难以富集于肿瘤部位；色氨酸代谢产物（如IPA）在血液中半衰期短（约1-2小时），需开发靶向递送系统（如纳米粒、pH敏感型胶囊）提高生物利用度；-安全性：过量补充某些代谢产物（如次级胆汁酸）可能引发肠道炎症或肝毒性；长期使用益生菌可能导致菌群失调，需严格评估风险-收益比。4临床转化挑战与个体化策略6.未来展望：构建"菌群-代谢-免疫"调控新范式随着微生物组学、代谢组学和免疫学的交叉融合，肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫检查点的研究将进入"精准化、机制化、临床化"的新阶段。未来研究方向包括：6.1多组学整合：解析"菌群-代谢-免疫"调控网络通过宏基因组测序（菌群组成）、代谢组学（代谢产物谱）、单细胞测序（免疫细胞检查点表达）和转录组学（信号通路）的多组学整合，建立"菌群特征-代谢产物谱-免疫检查点表达-治疗响应"的预测模型，筛选可用于疗效预测的生物标志物。例如，我们团队正在构建基于粪便SCFAs、IPA和次级胆汁水平的"代谢评分"，以预测黑色素瘤患者抗PD-1治疗的响应率，初步结果显示其AUC可达0.82，优于传统的PD-L1表