癌症中的自身免疫

癌症中的自身免疫

在过去的十年中，利用免疫系统对抗肿瘤细胞的肿瘤免疫治

疗主导了癌症治疗领域。在免疫治疗方法中，使用免疫检查点抑

制剂(ICI)释放免疫细胞的活力，使其能够攻击肿瘤细胞，已在

不同类型的实体癌中显示出显著的临床效果，如肾细胞癌和晚期

黑色素瘤。然而，ICI以及一些其他免疫治疗方法，如细胞因子，

可以非特异性地刺激免疫系统，因此，它们也可能触发自身反应

性淋巴细胞的激活。因此，免疫相关不良反应(IRAE),如皮肤

损伤、结肠炎和甲状腺炎，可能由于自身免疫攻击而发生，限制

了这些治疗的临床益处。

因此，了解实体瘤中观察到的自身免疫反应的特征和机制具

有重要的意义。它将有助于阐明免疫耐受的基本机制，有助于完

善肿瘤免疫治疗方法，以尽量减少免疫相关毒性，并且可能产生

早期癌症诊断和准确预后所急需的肿瘤生物标志物。

免疫耐受和抗肿瘤免疫

逃避免疫反应是癌细胞生存所必需的，因此，免疫逃避被认

为是癌症的标志之一。肿瘤细胞必须通过各种策略为自身建立“免

疫耐受特权”，包括免疫抑制细胞因子的表达、主要组织相容性

复合体(MHC)分子的下调，通过免疫检查点PD-L1等分子诱导淋

巴细胞凋亡,阻止T细胞激活，募集Treg、髓源性抑制细胞(MDSC)

等免疫抑制细胞群，抑制效应淋巴细胞的浸润。

在肿瘤免疫治疗中，免疫系统可以通过TAA或自身反应淋巴

细胞识别癌细胞。因此，自身免疫反应和肿瘤免疫之间的界限模

糊，在抗肿瘤免疫反应期间，免疫耐受可能受到损害。对抗免疫

抑制性TME的参与者主要是细胞免疫的组成部分，它们包括自然

杀伤(NK)细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。这些淋巴

细胞对肿瘤细胞的溶解的同时，可能触发自身免疫反应。

与T细胞相比，对肿瘤浸润性B细胞(TIB)的了解要少得多。

TIBs可能通过细胞因子或抗原呈递促进T效应器功能，它们还可

以作为调理素，激活补体的经典途径，或诱导抗体依赖性细胞毒

性(ADCC)oTIB还可以通过招募Treg或分泌免疫调节细胞因子

如IL10或TGF-B来抑制T细胞反应，从而起到抑制作用。

实体癌患者血清中经常出现B细胞相关的自身免疫反应。一

项研究表明，84%的乳腺癌组织含有TIBs分泌的自身抗体。因此，

了解更多关于癌症用关B细胞反应和抗体(包括AAB)抗原特异

性的信息非常重要，因为抗体稳定且易于检测，有助于早期诊断

或对患者进行治疗选择或预后分型，以及帮助开发新的肿瘤免疫

治疗方法。

肿瘤中自身免疫反应的起源

癌症自身免疫反应的促发因素可能是多因素的，包括宿主遗

传因素、宿主的炎症环境、TAAs的性质以及癌症治疗干预的效果。

共有的遗传因素

肿瘤和自身免疫性疾病都涉及基因变化，它们之间的共有遗

传成分可能是导致功能丧失和获得的基因突变以及单核甘酸多态

性(SNPs),这些变化可能发生在对肿瘤和自身免疫都很重要的

蛋白质中。

逃避凋亡是癌症的标志之一，而细胞凋亡在自身免疫中的作

用则更为复杂，它可能参与自身反应淋巴细胞逃避中枢和外周耐

受机制。因此，导致细胞凋亡减少的基因改变可以将癌症和自身

免疫反应联系起来。TP53是一种典型的促凋亡基因，在许多不同

的实体瘤中发生突变。有趣的是，TP53突变已被证明增加了多种

小鼠的自身免疫易感性。TP53中的单核甘酸多态性也与某些自身

免疫性疾病(如炎症性肠病)的高风险相关。

另一种促进细胞存活的分子是Bcl-2oBcl-2是内在凋亡途径

的一部分，位于线粒体膜上。Bcl-2在一些实体癌中发生突变，

如皮肤癌和肺腺癌。某些Bel-2基因型也被证明与狼疮有关。因

此，导致Bel-2过度表达的基因事件可促进癌症和自身免疫反应。

此外，一些表观遗传和MHC分子的多态性也于癌症免疫和自

身免疫息息相关。

微生物群

微生物群，特别是肠道微生物群，作为免疫系统的物理和生

化屏障，并通过训练免疫系统形成炎症反应。微生物群的免疫效

应被认为是由微生物代谢物以及细胞因子和“肠道训练”免疫细

胞等免疫成分介导的。例如，肠道微生物群产生的丁酸等短链脂

肪酸(SCFA)通过促进Treg分化在耐受诱导中起着重要作用。肠

道生态失调与许多疾病有关，包括克罗恩病、类风湿关节炎和呼

吸系统疾病。

微生物群在形成肿瘤免疫反应方面也很重要。抗生素可导致

生态失调并破坏共生微生物群。在ICI治疗前服用抗生素会降低

肾细胞癌患者ICI的生存效益，强调了微生物群在ICI治疗反应

中的重要性。抗PDT治疗的原发性耐药性是一个重要问题，与治

疗反应相关的生物标志物正在进行深入研究。微生物群含量已成

为治疗反应的重要预测指标。最近，进行了一项临床试验，其中

对抗PD-1治疗无效的转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物群移

植(FMT),在这项研究中，对抗PDT治疗有反应且无其它疾病

的患者被用作供体，结果表明，由于肠道菌群的变化，15名患者

中有6名患者的ICI耐药性被逆转。

肿瘤免疫疗法

ICI已经取得了巨大的成功，并在各种癌症治疗中找到了一

席之地，免疫检查点分子通常限制免疫激活，以防止过度免疫介

导的损伤并恢复免疫稳态。它们在维持周围耐受性方面也很重要。

CTLA-4通常与抗原呈递细胞上的CD80和CD86分子结合，限

制共刺激CD28分子的结合，并剥夺T细胞激活所需的信号。另一

方面，PD-1/PD-L1通过诱导已经激活的T细胞凋亡，在下游和周

边发挥更大的作用。因此，ICI通过阻断CTLA-4(ipilimumab)

增加对T细胞的共刺激，或通过PD-1(pembro1izumab和nivolumab)

和PD-L1(atezolizumab和avelumab)阻断抑制效应T细胞的诱

导死亡。通过ICI阻断这些分子促进抗肿瘤免疫反应，同时自身

反应性T细胞上的限制也被解除，从而导致针对正常细胞的免疫

反应。

在接受ICI治疗的患者中，有60%的患者出现IRAE。IRAE包

括但不限于皮炎、垂体炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、

结肠炎和脑炎。这些基于免疫的毒性通常在开始治疗后的某个时

间发生，甚至可能在一年后发生。

除ICI外，肿瘤免疫治疗可包括过继性T细胞、细胞因子和

肿瘤疫苗等。IL-2是一种有效的T细胞激活剂，观察到IL-2治

疗导致自身免疫攻击引起的白瘢风，并与良好的治疗反应相关。

因此，IRAE可能是由于细胞因子治疗后炎症和免疫激活引起的附

带损害。

常规肿瘤治疗

除了免疫治疗外，常规化疗也可能导致自身免疫反应。化疗

通常以细胞周期为习标，以对抗癌症中不受控制的细胞生长。这

些方法非特异性地针对所有分裂的细胞，并产生大量的凋亡。在

细胞凋亡过程中，特别是在免疫原性细胞死亡（ICD）过程中，自

身抗原的释放可创造免疫原性环境。例如，在雌激素受体阳性乳

腺癌中使用的化疗药物可导致狼疮和类风湿性关节炎样综合征。

自身抗原的变化

肿瘤相关自身抗体的靶点可以是突变或截短的自身抗原的异

常表达，或者具有不同的翻译后修饰（PTM）模式。

针对突变蛋白的自身抗体（aAb）,如常见突变基因产物p53,

已在几种实体癌类型中观察到，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌和

乳腺癌。

针对具有异常PTM的蛋白质的aAb,如粘蛋白-1（Muc-1）是

上皮癌中常见的TAA,其糖基化异常。Muc-laAb在肺癌中检测到

具有预后意义。

抗肿瘤睾丸抗原和癌胚蛋白的aAb,这些蛋白也可能具有免

疫原性，这些抗原通常只在胚胎期表达，在成年体细胞中不存在。

它们可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰或miRNA调节等过程在肿

瘤细胞中重新表达，如MAGE-A1和NY-ESO-1,它们分别可在黑色

素瘤和肺癌中诱导免疫反应。

针对表达水平改变蛋白质的aAb,如Survivin和热休克蛋白

(HSPs)oSurvivin是一种通过其相互作用伙伴抑制caspase而

抑制凋亡的蛋白质。这种分子还抑制自噬，这是另一个在癌症和

自身免疫疾病中起关键作用的过程。热休克蛋白在细胞应激状态

下表达，有助于增加蛋白质翻译和正确折叠。热休克蛋白具有抗

凋亡特性，可以帮助癌细胞逃避凋亡，因此，它们在多种癌症中

过度表达。此外，这些分子被证明与ICD有关。

自身免疫反应在实体瘤中的意义

自身抗体

aAb有时可以在癌症发病数月前检测到，因此，评估自身抗

体的存在似乎有助于癌症的早期检测。目前，aAb正在测试早期

癌症诊断，如肺癌诊断。

此外，描述aAb的靶点、触发点和效应对于提供自身表位免

疫原性特征信息以指导基于肽的癌症疫苗的设计也很重要。如果

这些aAb被证明具有任何抗肿瘤作用，它们可以被整合到肿瘤免

疫治疗技术中。

另一方面，aAb的存在也可以作为肿瘤毁灭性免疫反应的指

标。在Muc-1aAb的研究中，aAb水平与肺癌患者的更长生存期

相关。结直肠癌中的抗双链DNAaAb也与更好的预后相关。

aAb的存在也可能与肿瘤细胞的突变负荷有关。研究表明，

肿瘤的突变负荷越高，对ICI的反应越好。因此，aAb的存在可

以作为更高突变负荷的间接指标。

总的来说，aAbs作为各种实体癌的早期诊断工具具有许多优

势。它们的生物学和预后能力可能取决于它们的特异性、免疫特

性以及身体和癌症的免疫环境。

irAEs

IRAE可能限制ICIs的临床应用，导致因严重毒性而停止治

疗。因此，肿瘤免疫治疗的最大挑战是防止以自身免疫的形式造

成另一种伤害。因此，在使用免疫成分消除癌症的同时，最好避

免破坏性和潜在致命的自身免疫。

另一方面，ICI诱导的自身免疫也可能与良好的治疗反应有

关，如在ICI治疗中观察到的白瘢风已被证明与患者的无进展生

存率和总体生存率相关，这表明淋巴细胞与黑色素瘤和正常黑色

素细胞发生交叉反应。此外，在143名黑色素瘤患者中，nivolumab

治疗后IRAE的存在与总生存率呈正相关。这些数据可能表明，在

某些情况下，IRAE的存在是炎症反应和增强对肿瘤免疫反应的指

标。

小结

在肿瘤环境