2026转录因子研究概况的文献综述

2026转录因子研究概况的文献综述摘要：转录因子（TranscriptionFactor,TF）作为真核生物基因表达调控网络的核心元件，通过特异性结合靶基因启动子区域的顺式作用元件，在时空维度上精准调控基因转录效率，参与细胞分化、发育、代谢及应激响应等一系列生命活动，其功能异常与肿瘤、自身免疫病、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展密切相关。近年来，随着高通量测序、单细胞分析、蛋白降解等技术的快速迭代，转录因子的研究已从单一因子的功能解析，逐步转向多因子协同调控网络、动态作用机制及临床转化应用的深度探索。本文结合2023-2026年国内外相关研究成果，系统综述转录因子的结构特征、分类体系、研究技术进展、生理功能、与疾病的关联及临床应用前景，梳理当前研究面临的瓶颈，并对未来研究方向进行展望，为后续转录因子相关基础研究及临床转化提供参考。关键词：转录因子；基因调控；研究技术；疾病关联；临床转化；2026研究进展1引言基因表达调控是细胞维持正常生理功能、适应外界环境变化的核心机制，而转录因子作为这一机制中的关键“调控者”，在真核生物基因组表达调控中发挥着不可替代的作用。转录因子又称反式作用因子，是一类能够进入细胞核内，特异性识别并结合靶基因启动子区顺式作用元件，进而激活或抑制靶基因转录的蛋白质分子，其调控作用具有高度的特异性、时空性和复杂性[1]。自1981年首个转录因子TFⅢA被分离鉴定以来，转录因子的研究已历经四十余年的发展，从最初的结构解析、家族分类，到如今的动态调控网络构建、疾病靶点挖掘及临床药物研发，研究深度和广度不断拓展。人类基因组编码约1600种转录因子，构成了调控基因表达时空特性及响应病理刺激的复杂网络[5]。这些转录因子通过单一作用、协同作用或拮抗作用，形成精密的调控网络，决定细胞的命运与功能。近年来，随着cFOOT-seq等新型检测技术的出现，以及PROTAC、CRISPR等基因编辑和蛋白调控技术的突破，转录因子的研究迎来了新的发展机遇，其在疾病发生机制中的核心作用被进一步揭示，临床转化应用也取得了显著进展。本文基于2026年最新研究成果，系统梳理转录因子的研究概况，总结当前研究的热点与难点，为相关领域的研究人员提供全面的参考。2转录因子的结构特征与分类2.1核心结构特征典型的转录因子通常由四个功能区域组成，分别为DNA结合区、寡聚化位点区、核定位信号区和转录调控区，各区域功能明确、协同作用，共同实现转录因子的调控功能[1]。DNA结合区是转录因子与顺式作用元件识别、结合的核心区域，由一段特定的氨基酸序列构成，其氨基酸的种类、数量及排列顺序决定了转录因子的结合特异性。同一家族的转录因子，其DNA结合区域的氨基酸序列高度保守，这是其特异性结合靶基因的基础[1]。目前，研究最为广泛的DNA结合区类型是锌指结构域，此外还有螺旋-转角-螺旋（HTH）、螺旋-环-螺旋（bHLH）、亮氨酸拉链（bZIP）等结构域[3]。其中，锌指结构域通过Zn²⁺与氨基酸链螯合，形成稳定的指状可折叠多肽空间构型，能够精准嵌入靶基因的碱基序列中，实现特异性结合[1]。寡聚化位点区是转录因子之间相互聚合的功能结构域，多数情况下可与DNA结合区连接形成特定的空间构型，进而影响转录因子与顺式作用元件的结合效率、特异性及核定位过程[1]。例如，C2H2锌指蛋白转录因子的二级结构具有一个α-螺旋和两个反向平行的β折叠，其空间构型的变化会直接影响其调控功能[1]。核定位信号区是富含精氨酸（Arg）和赖氨酸（Lys）残基的区域，其主要功能是介导转录因子进入细胞核，这是转录因子发挥调控作用的前提[1]。根据结构特征，核定位信号可分为单一型、双分型及其他类型，大多数蛋白质含有2个或多个核定位信号区，不同信号区的协同作用机制仍需进一步深入研究[1]。转录调控区是区分不同类型转录因子的关键区域，主要功能是调节靶基因的转录效率，分为转录激活区和转录抑制区[1]。转录激活区通过招募转录共激活因子，增强靶基因的转录活性；转录抑制区则通过结合转录共抑制因子，抑制靶基因转录，两者协同作用，实现对细胞生命活动及代谢过程的精准调控[1]。多数转录因子含有多个转录调控区，其调控作用具有高度的灵活性。2.2分类体系目前，基于转录因子的结构特征、DNA结合域类型及功能差异，已形成较为完善的分类体系，其中高等植物中已鉴定出的转录因子分为58个家族，而真核生物中常见的转录因子家族主要包括以下几类[1,3]：第一类是锌指结构类转录因子，这是目前研究最广泛的转录因子家族，根据保守结构域中组氨酸（His）和半胱氨酸（Cys）的排列顺序和数量，可分为C2H2型、C4型和C6型[1]。其中，C2H2型锌指蛋白是真核生物中数量最多、研究最深入的类型，其高度保守结构域由23个氨基酸组成，排列顺序为Cys-X2～4-Cys-X3-Phe-X5-Leu-X2-His-X3-His，两个Cys与两个His与Zn²⁺结合形成配位键，构成特殊的手指结构[1]。植物C2H2锌指蛋白具有独特性，其锌指之间的距离较动物长，且α螺旋区含有QALGGH这一植物特有的高度保守氨基酸序列[1]。第二类是植物特有的转录因子家族，包括WRKY、NAC等[1]。WRKY转录因子是锌指型转录因子，其DNA结合区约含60个氨基酸，C端和N端分别含有锌指结构和WRKYYGQK高度保守氨基酸序列，主要参与植物抗逆性调控[1]。NAC转录因子的特点是N端氨基酸序列高度保守，C端氨基酸序列多样，广泛参与植物干旱、高盐、高温等非生物胁迫响应[1]。第三类是亮氨酸拉链（bZIP）类转录因子，是真核生物中最保守、研究最多的转录因子之一，其结构包含碱性区域和亮氨酸拉链结构，其中碱性区域高度保守，负责结合DNA，亮氨酸拉链结构负责转录因子的二聚化[1]。该家族主要参与植物抗逆、细胞增殖分化等过程[1]。此外，还有螺旋-转角-螺旋（HTH）类、螺旋-环-螺旋（bHLH）类、NF-κB/Rel家族、STAT家族、SMAD家族、SOX家族等多个转录因子家族[3]。其中，HTH类中的同源盒家族参与胚胎体轴建立和器官发生；bHLH类中的MyoD家族可诱导肌细胞分化；NF-κB/Rel家族调控免疫应答和炎症反应；STAT家族介导细胞因子信号传导；SMAD家族参与TGF-β/BMP信号通路；SOX家族调控胚胎干细胞干性维持和性别决定[3]。3转录因子的研究技术进展转录因子研究的突破离不开技术方法的创新，近年来，随着分子生物学、生物信息学及高通量技术的快速发展，转录因子的研究技术已从传统的体外结合实验，逐步向高分辨率、高通量、单细胞水平推进，为解析转录因子的动态调控机制提供了强有力的工具。3.1传统研究技术传统的转录因子研究技术主要包括体外结合实验、基因克隆与表达分析、基因突变与敲除等，为早期转录因子的结构解析和功能研究奠定了基础。凝胶迁移阻滞实验（EMSA）是检测转录因子与DNA结合能力的经典方法，通过电泳迁移率的差异，判断转录因子与靶DNA序列的结合特异性及亲和力[1]。染色质免疫沉淀技术（ChIP）则可在细胞内环境中，捕获转录因子与染色质结合的复合物，进而鉴定转录因子的靶基因，是研究转录因子体内调控作用的核心技术[1]。基因克隆与原核、真核表达技术可实现转录因子的体外大量表达和纯化，为其结构解析和功能验证提供材料；基因突变与敲除技术（如RNAi、基因敲除小鼠模型）则通过干扰转录因子的表达或功能，观察细胞或个体的表型变化，进而明确转录因子的生理功能[1]。这些传统技术具有操作简便、特异性强的优势，但存在通量低、无法实现动态检测等局限性。3.2新型高通量研究技术近年来，高通量测序技术的普及推动了转录因子研究的高通量化发展，ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等技术的结合，实现了转录因子结合位点、染色质可及性及靶基因表达的全基因组水平分析[4]。其中，ChIP-seq技术将ChIP与高通量测序结合，可在全基因组范围内精准定位转录因子的结合位点，揭示转录因子的调控网络[4]；ATAC-seq技术通过检测染色质的可及性，间接反映转录因子的结合状态，为研究转录因子的动态调控提供了新思路[4]。2025年，同济大学生命科学与技术学院团队合作开发了cFOOT-seq技术，这是一种单分子、单细胞分辨率的转录因子占位检测新平台，突破了传统技术的局限性[4]。该技术利用高效、低序列偏好的双链DNA脱氨酶SsdAtox，在全基因组范围内以单碱基分辨率同时检测染色质可及性、核小体定位和数百种转录因子足迹，一次实验即可解析上百种转录因子的占位信息，适用于开放区与非开放区，且对低起始量样本同样适用[4]。此外，cFOOT-seq可与ATAC-seq联用，形成ATAC-cFOOT-seq和cFOOT-ATAC-seq两种策略，实现单分子乃至单细胞层面的定量分析，结合配套的FootTrack智能分析平台，可精确量化转录因子结合强度，预测新的调控因子和模式[4]。3.3基因编辑与蛋白调控技术CRISPR-Cas9基因编辑技术的出现，为转录因子的功能研究提供了精准、高效的工具，通过靶向编辑转录因子基因，可实现基因的敲除、敲入或定点突变，进而在细胞或个体水平研究转录因子的功能及调控机制[5]。近年来，CRISPR技术不断优化，衍生出CRISPRa（转录激活）、CRISPRi（转录抑制）等技术，可在不改变基因序列的前提下，精准调控转录因子的表达，为研究转录因子的动态调控提供了新方法[5]。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的突破，为转录因子的临床干预提供了新路径[5]。该技术通过同时结合靶转录因子和E3泛素连接酶，实现特异性降解靶蛋白，克服了传统小分子抑制剂难以靶向转录因子的难题[5]。截至2024年，已有13种PROTAC分子进入II/III期临床，覆盖乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌等适应症，其中ARV-471对雌激素受体降解率达90%以上，展现出良好的临床应用前景[5]。3.4生物信息学分析技术随着高通量数据的大量积累，生物信息学分析技术在转录因子研究中的作用日益凸显。通过构建转录因子结合基序数据库（如JASPAR），可预测转录因子的结合位点；利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）、转录因子调控网络分析等方法，可解析多转录因子的协同调控关系，构建转录因子调控网络[1]。此外，人工智能技术的应用，进一步提升了转录因子结合位点预测、靶基因筛选及药物设计的效率和准确性[5]，为转录因子的研究提供了全新的思路。4转录因子的生理功能转录因子作为基因表达调控的核心元件，广泛参与真核生物的各项生理过程，包括细胞分化、胚胎发育、代谢调控、应激响应及免疫调节等，其功能的正常发挥是维持机体稳态的关键。4.1细胞分化与胚胎发育细胞分化是多细胞生物发育的基础，而转录因子在细胞分化过程中发挥着核心调控作用，通过精准调控细胞特异性基因的表达，决定细胞的分化方向和功能[2]。在造血干/祖细胞（HSPC）分化为成熟血细胞的过程中，转录因子的调控作用尤为关键，7种转录因子（ERG、HOXA5、HOXA9、HOXA10、LCOR、RUNX1、SPI1）对人HSC干性维持及多系造血重建能力起最核心作用[2]。其中，RUNX1可诱导生血内皮细胞向造血祖细胞转化；HOXA5能与HOXA9、HOXA10协同通过Notch信号转导通路调节T淋巴细胞生成；HOXA9还能与ERG相互调控参与压力性造血过程[2]。在胚胎发育过程中，多种转录因子形成协同调控网络，调控胚胎体轴建立、器官发生及细胞命运决定[3]。例如，SOX家族中的SOX2是胚胎干细胞多能性的核心调控因子，SOX9调控睾丸发育，SOX17主要参与胚胎时期HSC造血[2,3]；同源盒家族中的Hox基因调控胚胎体轴的建立和器官的发育[3]；NAC、WRKY等转录因子则参与植物胚胎发育和器官形成[1]。4.2代谢调控转录因子参与机体物质代谢和能量代谢的全过程，通过调控代谢相关基因的表达，维持机体代谢稳态[5]。在糖代谢中，bZIP家族中的CREB结合cAMP应答元件，调控糖代谢相关基因的表达，影响血糖水平[3]；在脂代谢中，PPAR家族转录因子可调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢，其异常表达与肥胖、脂肪肝等疾病密切相关[5]。此外，HNF1α/4α参与胰岛素分泌调控，其突变可导致青少年发病型成人糖尿病（MODY）；HOXA5与肥胖炎症相关，FOXM1则参与糖尿病并发症的调控[5]。4.3应激响应当机体受到外界环境刺激（如干旱、高盐、高温、病原体感染等）时，转录因子可快速激活，调控应激相关基因的表达，增强机体的适应能力[1]。在植物中，WRKY、NAC、bZIP和C2H2等转录因子家族是逆境响应的核心调控因子[1]。例如，小麦中异源过表达拟南芥AtWRKY30基因，可增强转基因植物抵抗干旱以及高温胁迫的能力；水稻NAC基因ONAC066可以增加水稻干旱和氧化胁迫的耐受性，并提高ABA敏感性；过表达水稻bZIP基因OsbZIP23能显著增强转基因植株抵抗干旱和高盐胁迫的能力[1]。在动物机体中，NF-κB/Rel家族转录因子在应激反应和免疫应答中发挥关键作用，静息时与IκB结合定位于胞质，激活后入核调控免疫相关基因的表达，参与炎症反应和细胞存活调控[3]；STAT家族转录因子介导细胞因子、干扰素信号，调控机体对病原体的免疫应答[3]。4.4免疫调节转录因子是免疫系统发育和免疫应答调控的核心，参与免疫细胞的分化、活化及免疫分子的分泌[3]。例如，STAT家族中的STAT1、STAT3参与巨噬细胞、T细胞的活化，调控炎症因子的表达；NF-κB/Rel家族调控免疫应答、炎症反应，其异常激活与自身免疫性疾病密切相关[3,5]；Tcf1/Lef1维持CD8+T细胞稳态，其失衡可导致免疫缺陷[5]。此外，IRF8、C/EBPα等转录因子参与嗜碱性粒细胞、肥大细胞的分化，调控机体对寄生虫感染的免疫反应和过敏反应[2]。5转录因子与疾病的关联转录因子的功能异常（如突变、过表达、低表达或调控网络紊乱）会导致基因表达调控失衡，进而引发多种疾病，包括肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等，成为疾病发生发展的核心驱动因素[5]。截至目前，超过19%的转录因子已被证实与疾病表型相关[5]。5.1肿瘤肿瘤的发生发展与转录因子的异常调控密切相关，多种转录因子被证实为肿瘤驱动因子，通过激活癌基因、抑制抑癌基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及耐药性产生[5]。在癌症领域，HIFs、ETS-1、MYC和β-catenin等作为驱动因子激活肿瘤通路；p53突变导致乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞失控生长[5]。在激素依赖性肿瘤中，FOXA1和ESR1对乳腺和前列腺肿瘤发生至关重要，STAT3则通过促进免疫逃逸影响多种癌症进展[5]。在血液系统肿瘤中，RUNX1作为髓系造血分化的关键性因子，其缺失或突变可导致HSPC异常扩增，引发急性髓系白血病（AML）；MEF是伴t(X;21)(q26;q22)的AML下游靶点，敲除MEF的小鼠HSC重建造血能力明显增强，且能抵抗部分化疗和放疗对骨髓的抑制效应[2]；B-MYB参与髓系造血分化调控，小鼠体内沉默B-MYB可导致HSC池数量锐减，CMP凋亡增加，与血液系统肿瘤的发生密切相关[2]。5.2自身免疫性疾病自身免疫性疾病的核心是免疫系统异常活化，攻击自身组织和细胞，而转录因子的异常表达是导致免疫系统紊乱的重要原因[5]。NF-κB/STAT/AP-1轴在类风湿关节炎中协同激活促炎基因，导致炎症反应过度激活；Tcf1/Lef1维持CD8+T细胞稳态失衡，可导致免疫缺陷，引发自身免疫性疾病[5]。此外，FOXP3转录因子是调节性T细胞（Treg）发育和功能的核心，其突变或低表达会导致Treg细胞功能缺陷，无法抑制自身反应性T细胞的活化，进而引发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病[5]。5.3神经退行性疾病神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的发生与神经元的损伤、凋亡密切相关，而转录因子的异常调控是导致神经元功能障碍的重要因素[5]。FOXO家族失调可引发神经退行性病变；POU3F2调控新皮质发育，其异常表达与精神分裂症相关[5]。此外，CREB转录因子参与神经元的存活、分化及突触可塑性调控，其功能异常会导致神经元损伤，参与阿尔茨海默病的发生发展[5]。5.4代谢性疾病代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、脂肪肝）的核心是代谢稳态失衡，而转录因子的异常表达会导致代谢相关基因调控紊乱，进而引发疾病[5]。HNF1α/4α的突变是MODY的主要病因；HOXA5与肥胖炎症相关，其异常表达会导致脂肪代谢紊乱，引发肥胖；FOXM1参与糖尿病并发症的调控，其过度表达会加重糖尿病患者的血管损伤[5]。此外，PPARγ转录因子的异常表达与肥胖、脂肪肝密切相关，其激动剂已被用于肥胖和糖尿病的治疗[5]。6转录因子的临床应用前景随着转录因子与疾病关联机制的深入解析，以及相关研究技术的不断突破，转录因子已成为疾病诊断、治疗及预后评估的重要靶点，临床转化应用取得了显著进展，尤其是在肿瘤治疗领域，新型靶向药物的研发为患者带来了新的希望[5]。6.1疾病诊断与预后评估转录因子的异常表达的特异性，使其成为疾病诊断和预后评估的重要生物标志物[5]。例如，在肺癌中，FOXM1、MYC等转录因子的过表达与肿瘤的恶性程度、转移能力及预后不良密切相关，可作为肺癌诊断和预后评估的生物标志物[5]；在AML中，RUNX1、HOXA9等转录因子的突变或异常表达，可用于疾病分型和预后判断[2]；在乳腺癌中，ESR1、FOXA1的表达水平可指导激素治疗的选择和预后评估[5]。此外，通过检测血液或组织中转录因子的表达水平，还可实现疾病的早期诊断，提高治疗效果[5]。6.2靶向治疗药物研发尽管转录因子曾被认为是“不可成药”靶点，但随着PROTAC、小分子抑制剂等技术的突破，转录因子靶向治疗药物的研发取得了重大进展[5]。目前，FDA已批准7种转录因子靶向药物，涵盖癌症、心血管疾病和自身免疫疾病等领域[5]。其中，贝组替凡直接抑制HIF-2α，获批用于VHL相关肾细胞癌的治疗；艾拉昔坦用于乳腺癌的治疗，展现出良好的临床疗效[5]。小分子抑制剂的研发也取得了显著进展，STAT3抑制剂TTI-101在实体瘤I期试验中展现活性；WX-02-23作为首个DNA结合状态靶向FOXA1的小分子，通过共价修饰C258位点改变其结合特性，验证了转录因子别构调控的可行性[5]。此外，表观调控复合物BET家族抑制剂ARV-471（vepdegestrant）获突破性疗法认定，为乳腺癌的治疗提供了新选择[5]。除了小分子抑制剂和PROTAC药物，基因治疗也为转录因子相关疾病的治疗提供了新路径[5]。通过CRISPR-Cas9技术编辑异常转录因子基因，可实现基因的精准修复，恢复其正常功能；通过腺病毒载体将正常转录因子基因导入患者体内，可弥补转录因子的低表达，用于遗传性疾病的治疗[5]。例如，针对FOXP3突变导致的自身免疫性疾病，可通过基因编辑技术修复FOXP3基因，恢复Treg细胞的功能，实现疾病的治疗[5]。6.3其他临床应用转录因子在再生医学领域也具有广阔的应用前景[5]。通过调控转录因子的表达，可诱导干细胞定向分化为特定细胞类型（如心肌细胞、神经细胞、肝细胞等），用于组织修复和器官再生[5]。例如，MYOD转录因子可诱导干细胞分化为肌细胞，用于肌肉损伤的修复；SOX2、OCT4等转录因子可维持干细胞的多能性，为再生医学提供充足的细胞来源[5]。此外，转录因子还可用于药物敏感性预测，通过检测转录因子的表达水平，预测患者对药物的反应，实现个性化治疗[5]。7研究瓶颈与未来展望7.1当前研究瓶颈尽管转录因子的研究已取得了显著进展，但仍面临诸多瓶颈：一是转录因子调控网络的复杂性，多数转录因子并非单独发挥作用，而是通过协同作用、拮抗作用形成复杂的调控网络，目前对多转录因子协同调控的分子机制仍了解有限，尤其是单细胞水平上转录因子的动态调控机制尚未完全解析[4,5]；二是转录因子的靶向药物研发难度较大，多数转录因子缺乏传统的小分子结合口袋，且具有较强的细胞穿透性，导致小分子抑制剂的研发面临挑战，部分PROTAC药物仍存在脱靶效应、毒性等问题[5]；三是转录因子的临床转化效率较低，多数研究仍停留在基础研究阶段，从基础研究到临床应用的转化周期较长，缺乏有效的转化平台[5]；四是核定位信号的协同作用机制、转录因子与染色质环境的相互作用等细节问题，仍需进一步深入研究[1,4]。7.2未来研究展望结合当前研究现状和技术发展趋势，未来转录因子的研究将重点聚焦于以下几个方向：一是利用cFOOT-seq、单细胞测序等新型技术，深入解析转录因子在单细胞水平上的动态调控机制，构建更精准的转录因子调控网络，揭示转录因子与染色质环境的相互作用模式[4]；二是优化PROTAC、小分子抑制剂等药物研发技术，提高药物的特异性和安全性，降低脱靶效应，加快转录因子靶向药物的临床转化，开发更多针对不同疾病的新型靶向药物[5]；三是加强转录因子与疾病关联机制的研究，挖掘新的疾病相关转录因子，开发更精准的疾病诊断标志物和预后评估指标[5]；四是推动基因编辑、再生医学与转录因子研究的结合，探索转录因子在组织修复、器官再生中的应用，为遗传性疾病、组织损伤等疾病的治疗提供新方法[5]；五是利用人工智能技术，优化转录因子结合位点预测、靶基因筛选及药物设计，提高研究效率和准确性[5]；六是深入研究核定位信号的协同作用机制，以及植物转录因子在抗逆、高产等方面的调控机制，为农业生产提供理论支撑[1]。此外，未来还需加强多学科交叉合作，整合分子生物学、生物信息学、临床医学、人工智能等多个学科的技术和方法，推动转录因子研究的全面发展，为人类健康和农业生产提供更有力的支撑。8结论转录因子作为基因表达调控网络的核心元件，其结