Meige综合征的非口服药物治疗研究进展

Meige综合征的非口服药物治疗研究进展【摘要】Meige综合征（MS）是一种以眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍及痉挛性斜颈为主要表现的节段性颅颈部肌张力障碍性疾病，其发病机制尚未完全明确。同时，口服药物的治疗效果欠佳。近年来，多种非口服药物治疗方法相继应用于MS的临床治疗，如局部注射A型肉毒杆菌毒素、脑深部电刺激术、神经环路阻断术等治疗技术，均可有效改善患者临床症状，提升生活质量。本文结合MS的发病机制，对其非口服药物治疗研究进展进行综述，以期为临床实践提供参考。【关键词】Meige综合征；肌张力障碍；神经环路；肉毒杆菌毒素；脑深部电刺激术Meige综合征（Meigesyndrome，MS）是一种节段性颅颈部肌张力障碍性疾病，通常见于55~60岁的女性患者，典型临床特征包括眼睑痉挛（blepharospasm，BSP）、口下颌肌张力障碍（oromandibulardystonia，OMD）及痉挛性斜颈（spasmodictorticollis，ST）[1-2]。该病可分为BSP型、OMD型，BSP+OMD型以及颅颈型，其中BSP型最常见，患病率为（1.16~2.33）/10万[3]。现有的口服药物主要包括多巴胺受体拮抗剂、抗胆碱能药及γ-氨基丁酸类药物等。但这些药物对MS疗效有限，仅能通过调节神经递质系统暂时改善部分患者的症状，且因显著的副作用（如头晕、嗜睡、记忆障碍等）和疗效难以持久，患者往往无法坚持长期治疗[4]。相比传统口服药物治疗的局限性，多种非口服药物治疗方法在MS综合征症状控制及患者生活质量改善方面展现出更显著的疗效。这些方法主要包括局部注射A型肉毒杆菌毒素（botulinumtoxintypeA，BTX-A）、脑深部电刺激术（deepbrainstimulation，DBS）、神经环路阻断术（neuralcircuitblockade，NCB）、CT引导下面神经/三叉神经部分射频消融术、单侧立体定向射频毁损术（unilateralstereotacticradiofrequencylesioning，USRF）、双侧三叉神经/面神经梳理术（bilateraltrigeminal/facialnervecombing，BTFC）以及选择性肌切除术和原位肌切开术等。上述方法分别从阻断神经末梢递质释放、调节深部脑区异常放电、干预颅神经环路及直接松解痉挛肌群等不同机制入手，为难治性及不同分型的MS患者提供了更为精准和个性化的治疗选择。本文结合MS的发病机制，对MS的非口服药物治疗研究进展进行综述，以期为临床实践提供参考。一、MS发病机制目前，MS的发病机制仍未完全阐明。现有研究普遍认为，MS的发生是多种因素共同作用的结果，如中枢神经环路异常、大脑皮质抑制功能减弱、神经递质系统紊乱等[5-6]。神经生理学与影像学研究表明，MS患者存在基底节丘脑-皮质环路功能障碍[7]。MS患者苍白球内侧部、丘脑、顶叶、额叶、中央后回及小脑等区域葡萄糖代谢显著降低，可导致运动控制失衡[8]。此外，MS患者脑内代谢网络也存在改变，如聚类系数和最短路径长度增加，小世界属性降低，这些变化可能影响神经信号的传递和处理，进而导致肌张力障碍的发生[9]。一项Meta分析发现，MS患者的皮质静息期显著缩短，提示大脑皮质抑制功能减弱亦是MS的重要发病机制之一[10]。瞬目反射的相关研究也支持该观点，MS患者瞬目反射R2恢复周期的抑制功能明显减弱，且R2波幅及持续时间均显著高于健康对照者[11-12]。神经递质系统功能失衡，尤其是多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡破坏，在MS的病理过程中亦占据关键地位。研究表明，TOR1A基因突变多累及颅颈部肌群，与MS发病有关；该基因突变的小鼠纹状体内乙酰胆碱水平升高，乙酰胆碱转运体表达增加，表明纹状体处于高胆碱能状态，可能造成局部运动环路的过度激活[13-14]。同时，MS患者多巴胺受体敏感性下降，可进一步导致神经环路调控失衡[15]。基于上述发病机制可见，MS的病理核心环节在于基底节环路的功能失衡与局部神经递质紊乱。口服药物通过调节全神经递质发挥作用，难以精准干预异常神经环路。相比之下，非口服药物治疗可直接作用于异常肌群或调控基底节-丘脑-皮质网络活动，治疗方式更契合MS的发病机制特点，具有更精准、更持久的治疗潜力。二、非口服药物治疗方法1.局部注射BTX-A：局部注射BTX-A是MS的一线治疗方案，其能够阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，从而有效缓解肌肉痉挛症状[3]。多项研究表明，BTX-A治疗MS具有较好的临床疗效。Teemul等[16]对6例OMD型患者局部注射BTX-A，通过分析格拉斯哥效益量表问卷结果发现：5例患者疗效良好，平均量表评分为40分，对该治疗满意度较高，对一般健康、社会健康和身体健康方面的改善程度分别为82%、37%和31%，表明BTX-A局部注射能有效改善OMD症状。此外，有研究对41例MS患者行BTX-A局部注射治疗，结果显示治疗后肌张力障碍严重程度显著降低，且对BSP型患者的疗效明显优于OMD型患者[17]。另外，李花和许济[18]的研究表明衡力和保妥适BTX-A的疗效、作用持续时间及对患者心理状态的改善程度无显著差异。因此，在临床疗效相当的前提下，可综合考虑患者经济负担和不同品牌BTX-A的经济成本，以实现更加个体化的治疗方案。管局部注射BTX-A在治疗MS方面具有重要应用价值，但也存在一些局限性。首先，疗效存在明显个体差异。研究显示，在104例接受该疗法的MS患者中，仅76.9%获得良好疗效（运动症状最大改善率≥30%），且疗效持续时间个体间差异显著；其中，SNAP25基因rs6104571和SV2C基因rs31244位点多态性可分别影响症状改善程度与疗效维持时间，为疗效异质性提供了分子机制解释[19]。其次，长期使用BTX-A可能出现如上睑下垂、干眼、复视、面部不对称等轻至中度不良反应，虽多可自行缓解，但仍可能影响患者生活质量[20]。再次，疗效维持时间有限，临床症状改善多维持3~6个月[21]；且长期应用可能诱发中和抗体产生，逐渐降低治疗效果[3]。因此，局部注射BTX-A时应精准定位异常肌肉群，控制剂量，注意注射间隔，以规避局限性；同时应防范过敏反应，充分告知患者风险，帮助其建立合理预期。2.DBS：经过长期的研究与临床实践，DBS已逐渐被认可为治疗肌张力障碍性疾病的有效手段[22]。对于无法坚持局部注射BTX-A治疗的MS患者，DBS是一个有效替代治疗方案。该手术通过将电极精准植入MS发病相关的脑深部特定核团，并经皮下电极延长线连接埋置于锁骨下胸前皮下的脉冲发生器，精准刺激相应靶点以改善BSP及OMD等症状[7]。采用DBS治疗MS时，常选择的靶点包括苍白球内侧部（globuspallidusinternus，GPi）和丘脑底核（subthalamicnucleus，STN）。研究表明，DBS的最佳刺激部位为GPi后外部和STN运动亚区前背侧部[23]。一项随机对照试验通过1年的随访发现，GPi-DBS和STN-DBS在运动功能、抑郁焦虑和生活质量方面的疗效均无显著差异[24]。Xie等[25]的研究进一步验证了上述两个靶点疗效的相似性；同时还发现，随着MS病程的延长，DBS疗效可减弱，提示早期干预至关重要。另有研究对采用STN-DBS治疗的MS患者进行了长达5年的随访，发现术后不同时间点Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表（Burke-Fahn-Marsdendystoniaratingscale，BFMDRS）评分均有显著改善；并且，术前左侧壳核、右侧缘上回及左侧额上回的灰质体积与术后评分改善率呈正相关，这提示术前壳核-皮质回路的灰质体积可作为STN-DBS长期疗效的潜在预测指标[26]。目前，DBS治疗MS的机制尚未完全明确。基于DBS治疗PD等肌张力障碍性疾病的机制研究，主流观点认为高频电刺激可通过抑制过度活跃的神经核团，重建基底节环路的平衡状态[27-28]。基底神经节通过γ-氨基丁酸能抑制通路与谷氨酸能兴奋通路之间的动态平衡参与运动调节和姿势控制[27]。在肌张力障碍状态下，这一平衡被破坏，导致GPi和STN等关键输出核团出现异常放电[28]。DBS通过高频刺激GPi或STN，可抑制其过度活跃，从而恢复基底节环路的正常信息传递，缓解临床症状。尽管DBS因其微创、安全、有效、可逆等优势在临床上得到广泛应用，但其相关并发症仍不容忽视，如感觉异常、肌肉抽搐、异动症、冻结步态、行走缓慢、转身困难以及睁眼困难等[3]。此外，DBS疗法也存在一些局限。该技术需长期植入刺激装置，患者需定期随访并不断调整刺激参数，甚至需重新调整电极位置，对治疗依从性有较高要求。同时，DBS装置费用较高，会给患者带来一定的经济负担。3.NCB：NCB由河南省直第三人民医院刘现忠团队[29]提出，是在对MS发病机制重新认识的基础上发展而来。临床观察发现，多数MS患者在发病前存在突发性应激事件或长期慢性心理压力，提示MS可能是一种心身性疾病的躯体表现。患者长期皱眉，造成三叉神经眼支敏化，继而导致面神经反馈异常引起BSP症状[30]。NCB通过干预三叉神经面神经环路，在保留终末神经效应器功能的前提下，可有效缓解BSP症状。该手术一方面切除皱眉肌、降眉间肌及部分眼眶轮匝肌，以减轻肌肉长期痉挛对三叉神经眼支的机械刺激；另一方面选择性切断面神经颧支、颊支分支及内眦部角神经，以部分阻断面神经向眼轮匝肌的运动信号传出[29]。刘现忠团队[29]回顾性分析了199例采用NCB治疗的MS患者，结果表明，所有患者术后BSP症状均有改善；65例BSP合并OMD患者中，25例术后OMD症状有改善；所有患者术后均未出现角膜或全身严重并发症，但术后额部麻木及流泪现象较常见，可在1年左右减轻，少数患者出现下睑外翻，后续需要手术矫正。NCB的提出为BSP型MS患者提供了新的治疗方法，且对BTX-A局部注射及DBS等术后效果不佳的患者仍有良好疗效，但仍需注意术后相关不良反应。4.CT引导下面神经/三叉神经部分射频消融术：CT引导下面神经或三叉神经部分射频消融术是由中国学者黄兵团队[31]研发的一种新型微创治疗方法。该治疗在患者清醒、局麻状态下进行，借助CT精确定位，根据患者临床表现选择性消融相关颅神经：对三叉神经支配区症状为主者，将射频针经皮穿刺至卵圆孔，对三叉神经下颌支予以70℃、6s射频消融；对面神经受累为主者，经双侧茎乳孔对面神经予以65℃、8s射频消融。另外，可根据病情需要，对单一靶神经进行消融，或分次处理多条神经。由于MS的病理基础是多条颅神经出现异常运动信号传导，故通过对相关颅神经进行选择性的部分射频消融，可阻断异常运动信号传导至眼轮匝肌、口轮匝肌等目标肌肉，从而有效缓解MS临床症状。黄兵团队[31]纳入了10例MS患者（7例BSP型、1例OMD型，2例BSP+OMD型），所有患者在行双侧面神经或三叉神经下颌支的颅外部分射频消融后，MS相关症状均得以改善，且疗效可持续18个月以上，不良事件包括Ⅱ~Ⅲ级面瘫及下颌皮肤麻木，大多患者在术后2~3个月内面瘫症状改善或消失，而下颌皮肤麻木持续存在。2023年，该团队对该疗法的疗效和安全性进行了进一步的评估，回顾性分析了56例MS患者的临床资料：51例BSP型MS患者术后BSP症状均完全消失，但遗留轻至中度面瘫，无口角歪斜及其他严重并发症；3例OMD型MS患者术后咀嚼肌痉挛完全缓解，张口功能未受影响，但出现相应区域皮肤的麻木感；2例BSP+OMD型MS患者在接受面神经及三叉神经下颌支同时射频消融后，所有症状均完全消失。术后随访44个月，面瘫症状在术后（3.2±0.8）个月内可自行恢复，而麻木感持续存在未见明显改善；随访期间，仅有3例BSP型患者复发[32]。2024年，Li等[33]对58例BSP型MS患者行双侧面神经射频消融，术后所有患者BSP症状完全缓解；随访57个月，9例出现单侧复发（术后6~13个月内）、3例双侧复发（术后14、18、22个月），这可能与神经再生或疾病进展有关，其中1例二次行射频治疗后症状再次缓解。上述研究表明，该技术具有操作简便、安全性高、成本低廉（治疗费用只需数千元）的优势，且即使症状复发亦可重复实施射频消融治疗，具有良好临床应用前景。5.USRF：Kuramoto等[34]报道了一项针对难治性MS的新型手术方案——USRF。该治疗在局麻状态下进行，靶点主要为苍白球丘脑束或GPi，术中常选择症状更明显或非优势半球侧进行毁损，以减少并发症。Kuramoto等[34]对6例口服药物及局部注射BTX-A治疗均无效的MS患者行USRF治疗，术后3个月BFMDRS评分平均改善42.7%，Jankovic量表评分平均改善51%；但值得注意的是，其中4例患者虽仅行单侧手术但双侧症状均有明显缓解，这一现象可能与功能神经网络的双侧整合特性相关。通过单侧干预调节异常运动环路，可在改善症状的同时最大程度降低并发症风险。该治疗方法无需植入硬件，手术时间短、创伤小，并可在术后保留对侧手术机会，为不适合或不愿接受DBS治疗的患者提供了替代治疗选择。但需要强调的是，USRF并非MS的常规治疗手段，现有研究样本量小、缺乏长期随访数据，证据等级有限，临床应用需谨慎评估。6.双侧三叉神经/面神经梳理术：研究表明，MS患者的瞬目反射通路存在异常高兴奋性[11]。基于此，上海交通大学医学院附属新华医院神经外科李世亭团队[35]首次提出了双侧三叉神经/面神经梳理术（bilateraltrigeminal/facialnervecombing，BTFC），通过对三叉神经和面神经进行适当梳理，降低瞬目反射通路的异常兴奋性，以改善MS患者的面部运动症状。该手术通常采用枕下乙状窦后入路，在全麻状态下暴露患者颅内段三叉神经根及面神经根，在显微镜下使用定制微型刀沿神经纵轴方向对神经纤维进行分束式梳理，通过部分纤维分离以抑制异常信号传导。李世亭团队[35]对22例MS患者行BTFC治疗，术后12个月BFMDRS评分下降了70.7%，表明BTFC可以有效减轻MS患者的症状，且无严重并发症发生；进一步研究还发现，术中神经梳理的程度与症状缓解效果呈正相关，即梳理程度越大，术后症状改善越明显。然而，随着梳理程度的增加，三叉神经和面神经损伤的风险也相应升高。为权衡疗效与安全性，该团队提出以术中瞬目反射R2波幅及面神经刺激肌电图波幅下降30%~45%为理想控制范围，低于30%可能不足以达到理想的治疗效果，而超过45%则会显著增加术后出现面瘫及面部麻木等并发症的风险[35]。另外，目前该手术的研究样本相对较小，其长期疗效和安全性还需要更多大规模的研究来进行验证。7.选择性肌切除术和原位肌切开术：对于难治性BSPMS患者，Lai等[36]通过选择性肌切除术和原位肌切开术切除或切开部分眼轮匝肌，减轻肌肉的异常收缩，从而改善BSP症状；同时对合并上睑下垂的患者行上睑提肌折叠术，对合并下睑松弛的患者行外侧睑板条悬吊术或外眦固定术，术后患者的运动和残疾量表评分从术前的（76.7±17.5）%降至（15.6±9.9）%，平均BTX-A治疗剂量从术前的（49.2±12.8）U每（2.7±0.8）个月一次，降至（35.4±7.8）U每（3.8±0.7）个月一次，随访发现患者对功能改善和外观效果的满意度均较高[36]。但该治疗方式也存在一定风险和局限性。手术可能会导致一些局部并发症，如术后感染、出血、瘢痕形成等。此外，该手术对医生的技术要求较高，需要精确操作以避免损伤周围正常组织。综上，MS的非口服药物治疗方法各具优劣（表1）。局部注射BTX-A作为一线治疗方法，适用于多数早中期MS患者，对BSP型疗效较为确切，但需长期反复注射且疗效存在个体差异。对于局部注射BTX-A疗效不佳或难以耐受者，可选择相应手术方式干预。BSP型患者可考虑NCB、DBS；节段性肌张力障碍或合并颈部受累者，可优先考虑DBS；对无法接受植入装置或存在经济负担的患者，可在严格评估后选择射频类治疗。BTFC及选择性肌切除术和原位肌切开术目前仍属探索阶段，证据等级有限，应谨慎选择。临床实践中应综合疾病分型、病程、症状严重程度、既往治疗反应及经济状况，制定个体化治疗方案。三、总结与展望MS发病机制复杂，涉及中枢神经环路异常、皮质抑制功能减弱及神经递质平衡紊乱等多方面因素。在治疗方面，非口服药物疗法凭借其靶向性干预的优势占据着重要地位，局部注射BTX-A为首选的一线治疗方法。对于药物治疗反应不佳或症状较重的MS患者，可尝试近年兴起的多种微创或手术治疗方法。然而，目前许多新技术的研究仍存在样本量较小、随访期较短等局限性，且不同治疗方法之间缺乏系统比较。因此，未来需要开展更多设计严谨的大样本、多中心临床试验，以评估这些新技术的长期疗效和安全性，同时探索联合治疗方案，以期最大程度地改善患者的运动症状、提高生活质量并减少远期复发，达到病情长期稳定控制的目标。参考文献[1]PandeyS,SharmaS.Meige'ssyndrome:history,epidemiology,clinicalfeatures,pathogenesisandtreatment[J].JNeurolSci,2017,372:162-170.DOI:10.1016/j.jns.2016.11.053.[2]杨立青，吴升平.Meige综合征的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版）,2013(15):7109-7111.DOI:10.3969/cma.j.issn.1674-0785.2013.15.075.YangLQ,WuSP.ResearchprogressofMeigesyndrome[J].ChinJClinicians(ElectronicEdition),2013(15):7109-7111.DOI:10.3969/cma.j.issn.1674-0785.2013.15.075.[3]中华医学会眼科学分会神经眼科学组，中国研究型医院学会神经眼科专业委员会.中国Meige综合征诊断和治疗专家共识(2025年)[J].中华眼底病杂志,2025,41(6):418-427.DOI:10.3760/511434-20250414-00169.Neuro-ophthalmologyGroupofOphthalmologyBranchofChineseMedicalAssociation,Neuro-ophthalmologySociety,ChineseResearchHospitalAssociation.ChineseexpertconsensusonthediagnosisandtreatmentofMeigesyndrome(2025)[J].ChinJOculFundusDis,2025,41(6):418-427.DOI:10.3760/511434-20250414-00169.[4]吴桂智，田宏.Meige综合征脑深部电刺激术治疗进展[J].中国现代神经疾病杂志,2024,24(7):516-521.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2024.07.003.WuGZ,TianH.ClinicalresearchprogressofdeepbrainstimulationforMeige'ssyndrome[J].ChinJContempNeurolNeurosurg,2024,24(7):516-521.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2024.07.003.[5]NeumannWJ,SteinerLA,MilosevicL.Neurophysiologicalmechanismsofdeepbrainstimulationacrossspatiotemporalresolutions[J].Brain,2023,146(11):4456-4468.DOI:10.1093/brain/awad239.[6]LiuJ,LiL,ChenL,etal.GreymatterchangesinMeigesyndrome:avoxel-basedmorphologyanalysis[J].SciRep,2020,10(1):14533.DOI:10.1038/s41598-020-71479-9.[7]LiuJ,LiL,LiY,etal.Regionalmetabolicandnetworkchangesinmeigesyndrome[J].SciRep,2021,11(1):15753.DOI:10.1038/s41598-021-95333-8.[8]LiuJ,LiL,LiY,etal.MetabolicimagingofdeepbrainstimulationinMeigesyndrome[J].FrontAgingNeurosci,2022,14:848100.DOI:10.3389/fnagi.2022.848100.[9]LiuB,MaoZ,YanX,etal.StructuralnetworktopologiesareassociatedwithdeepbrainstimulationoutcomesinMeigesyndrome[J].Neurotherapeutics,2024,21(4):e00367.DOI:10.1016/j.neurot.2024.e00367.[10]McCambridgeAB,BradnamLV.Corticalneurophysiologyofprimaryisolateddystoniaandnon-dystonicadults:aMeta-analysis[J].EurJNeurosci,2021,53(4):1300-1323.DOI:10.1111/ejn.14987.[11]AkalinMA,KiziltanME,BenbirG.Blinkreflexinpatientswithpostparalyticfacialsyndromeandblepharospasm:trigeminalandauditorystimulation[J].ClinNeurophysiol,2013,124(1):120-125.DOI:10.1016/j.clinph.2012.05.027.[12]SchwingenschuhP,KatschnigP,EdwardsMJ,etal.Theblinkreflexrecoverycyclediffersbetweenessentialandpresumedpsychogenicblepharospasm[J].Neurology,2011,76(7):610-614.DOI:10.1212/WNL.0b013e31820c3074.[13]ScarduzioM,ZimmermanCN,JaunarajsKL,etal.StrengthofcholinergictonedictatesthepolarityofdopamineD2receptormodulationofstriatalcholinergicinterneuronexcitabilityinDYT1dystonia[J].ExpNeurol,2017,295:162-175.DOI:10.1016/j.expneurol.2017.06.005.[14]MaH,QuJ,YeL,etal.Blepharospasm,oromandibulardystonia,andMeigesyndrome:clinicalandgeneticupdate[J].FrontNeurol,2021,12:630221.DOI:10.3389/fneur.2021.630221.[15]HallettM.Blepharospasm:recentadvances[J].Neurology,2002,59(9):1306-1312.DOI:10.1212/01.wnl.0000027361.73814.0e.[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