原发性骨质疏松症诊疗指南2022

原发性骨质疏松症诊疗指南2022原发性骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生脆性骨折为特征的全身性代谢性骨病，根据病因可分为原发性和继发性两大类，原发性骨质疏松症主要包括3种亚型：①绝经后骨质疏松症（Ⅰ型），多发生于女性绝经后5~10年内，主要发病机制为雌激素缺乏导致破骨细胞过度活化、骨吸收增加；②老年骨质疏松症（Ⅱ型），指70岁以后发生的骨质疏松，主要发病机制为年龄增长导致的骨重建失衡、成骨细胞功能衰退，伴随钙调节激素紊乱；③特发性骨质疏松症，主要见于青少年，病因未明，临床占比不足1%。一、流行病学特征我国是全球骨质疏松症患者最多的国家，基于2018年国家卫生健康委员会发布的中国居民骨质疏松症流行病学调查结果，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中男性患病率为10.5%，女性患病率为32.1%；50岁以上女性椎体压缩骨折患病率约为15.0%，75岁以上女性患病率升至30.3%，80岁以上人群患病率超过35%。脆性骨折是骨质疏松症最严重的不良结局，据估算2015年我国新发骨质疏松性骨折约260万例，预计到2050年这一数据将升至约1000万例，占全部骨折病例的50%以上，带来的年医疗支出将超过1700亿元。骨质疏松性骨折后1年内再发骨折风险可达20%~25%，髋部骨折后1年内死亡率可达8.4%~36%，存活者中约50%遗留不同程度的功能障碍，严重降低患者生活质量，增加家庭和社会负担。二、危险因素与筛查（一）危险因素原发性骨质疏松症的危险因素分为不可控因素与可控因素两类：1.不可控因素：年龄增长（年龄每增加10岁，骨质疏松症患病率升高约1倍）、女性性别、绝经状态、早绝经（绝经年龄<45岁）、白种人或黄种人（患病率高于黑种人）、脆性骨折家族史、基因易感性、低体重（BMI<18.5kg/m²），以上因素均会显著升高发病与骨折风险。2.可控因素：膳食钙摄入不足、维生素D缺乏、高钠饮食、蛋白质摄入不足（<0.8g/kg体重/天）或过量（>1.5g/kg体重/天）、吸烟（日均吸烟量超过10支可使骨量年流失率升高1倍）、过量饮酒（每日酒精摄入量超过20g可升高骨折风险约30%）、过量饮用含咖啡因饮品（每日摄入咖啡因超过300mg，约合4杯现磨咖啡，可增加尿钙流失）、长期久坐少动、平衡功能减退、高跌倒风险，上述因素均可通过干预降低发病风险。（二）筛查方案推荐符合以下条件的人群定期开展骨质疏松症筛查：①年龄≥65岁的女性、年龄≥70岁的男性，直接进行骨密度检测；②年龄<65岁的女性、年龄<70岁的男性，存在1项及以上骨质疏松危险因素者，先进行风险初筛，初筛阳性者再行骨密度检测；③有脆性骨折史或骨质疏松临床表现（如腰背部疼痛、身高变矮）者，无论年龄均直接行骨密度检测。基层医疗机构可采用两种简便工具开展风险初筛：①国际骨质疏松基金会（IOF）骨质疏松症1分钟风险测试，回答任意1项问题为阳性即需要进一步检查；②亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA），计算公式为：OSTA指数=（体重kg－年龄）×0.2，结果判定：OSTA≤-1为高风险，-1<OSTA<1为中风险，OSTA≥1为低风险，高风险和中风险人群需进一步行骨密度检测。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前通用诊断标准基于双能X线吸收法（DXA）测量的骨密度结果，测量标准部位为腰椎（L1~L4）正位和股骨近端（股骨颈、全髋），骨密度结果用T值表示，T值=（实测值－同种族同性别健康年轻人骨密度平均值）/健康年轻人骨密度标准差，诊断分级为：①骨量正常：T值≥-1.0；②骨量减少：-2.5<T值<-1.0；③骨质疏松症：T值≤-2.5；若T值≤-2.5且合并一处及以上脆性骨折，诊断为严重骨质疏松症。脆性骨折定义为：无明显外伤或仅受轻微外力（站立高度及以下跌倒、日常活动）即可发生的骨折，存在脆性骨折即可直接诊断骨质疏松症，无需依赖骨密度结果。（二）必要检查项目1.病史与体格检查：详细采集危险因素、脆性骨折史、家族史、用药史（尤其是糖皮质激素、抗凝药、芳香化酶抑制剂等影响骨代谢药物）、女性月经生育史；体格检查需测量身高、体重、计算BMI，观察有无脊柱后凸畸形、胸廓变形，检查胸腰段有无压痛、叩痛，评估平衡功能与步态。身高较年轻时缩短超过2cm，提示存在隐匿性椎体压缩骨折，需进一步检查。2.实验室检查：基础检查项目包括血清总钙、血清磷、碱性磷酸酶、肝肾功能、血清白蛋白、空腹血糖、25羟维生素D[25(OH)D]、甲状旁腺素（PTH）、尿钙/尿肌酐比值；推荐常规检测骨转换标志物（BTMs），优先选择血清I型原胶原N端前肽（P1NP，反映骨形成活性）和I型胶原C端交联末端肽（β-CTX，反映骨吸收活性），该指标可用于鉴别原发性与继发性骨质疏松、评估骨转换速率、预测骨量流失与骨折风险、监测抗骨质疏松药物疗效。我国成人骨转换标志物参考范围：绝经前女性P1NP为19~83ng/mL，绝经后女性为27~134ng/mL；绝经前女性β-CTX为100~554ng/L，绝经后女性为104~1008ng/L，骨转换水平升高提示骨流失速度快、骨折风险高。3.影像学检查：DXA骨密度检测是诊断金标准，需注意腰椎退行性变、骨质增生、腹主动脉钙化会导致骨密度测量值假性升高，结果判读需结合临床情况；胸腰椎X线侧位片可明确椎体骨折、判断椎体变形程度，鉴别其他骨病；对于疑似椎体骨折但X线未发现异常、需鉴别骨肿瘤或其他骨病的患者，可行CT或MRI检查；定量CT（QCT）可用于腰椎骨密度测量，不受退行性变影响，适合合并腰椎退变的老年人。（三）鉴别诊断所有原发性骨质疏松症患者均需与继发性骨质疏松症及其他骨病鉴别：①继发性骨质疏松症：常见病因包括甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、性腺功能减退症、1型糖尿病、2型糖尿病、慢性肾脏病、多发性骨髓瘤、骨转移瘤、类风湿关节炎、长期应用影响骨代谢药物（糖皮质激素、抗癫痫药、芳香化酶抑制剂、质子泵抑制剂、肝素等），通过病史采集、实验室检查可鉴别；②其他原发性骨病：包括骨软化症、成骨不全、畸形性骨炎（Paget骨病），通过骨转换标志物、影像学检查、骨活检可鉴别。四、骨折风险评估诊断骨质疏松症后需进一步评估未来骨折风险，指导治疗方案选择，目前推荐采用世界卫生组织开发的FRAX®（骨折风险预测工具）进行评估，该工具已适配中国人群风险系数，可计算未来10年发生主要骨质疏松性骨折（椎体、前臂、髋部、肱骨近端）和髋部骨折的概率。风险分层标准为：①高骨折风险：已诊断骨质疏松症（T值≤-2.5）、或已发生脆性骨折、或FRAX预测10年主要骨质疏松性骨折概率≥20%、或10年髋部骨折概率≥3%，满足任意一项即为高风险；②极高骨折风险：高骨折风险人群符合以下任意一项即为极高风险：治疗期间仍发生新的脆性骨折、同时存在2处及以上脆性骨折、严重骨质疏松症合并多项危险因素，极高风险人群需要更强的抗骨质疏松治疗方案。五、治疗（一）治疗启动指征符合以下任意一条指征即可启动规范抗骨质疏松药物治疗：①确诊原发性骨质疏松症（T值≤-2.5）；②骨量减少且经评估为高骨折风险；③已经发生脆性骨折，无论骨密度结果如何。（二）基础治疗措施基础治疗措施适用于所有人群，包括骨质疏松症患者、骨量减少人群、低风险正常骨量人群，核心内容如下：1.调整生活方式：①营养管理：推荐成人每日元素钙摄入目标为800mg，50岁以上人群为1000~1200mg，我国居民日均膳食钙摄入量约为400mg，因此多数人群需额外补充元素钙500~600mg/d；推荐每日蛋白质摄入量为0.8~1.0g/kg体重，老年人推荐1.0~1.2g/kg体重，有助于维持肌肉骨骼健康；维持膳食低钠，增加深绿色蔬菜、乳制品摄入，避免过量饮用咖啡、碳酸饮料，戒烟限酒，男性每日酒精摄入量不超过25g，女性不超过15g。②运动干预：推荐规律开展负重运动和抗阻运动，负重运动包括快走、慢跑、登山、太极拳，每周累计运动时间不少于150分钟，抗阻运动包括举哑铃、弹力带训练，每周2~3次，运动可增加骨密度、改善平衡功能、降低跌倒与骨折风险；对于已确诊骨质疏松症的患者，需避免弯腰搬重物、长期低头伏案、快速扭转脊柱等动作，降低椎体骨折风险。③预防跌倒：跌倒是骨质疏松性骨折的首要诱因，需积极干预跌倒风险，包括改善家居环境（加装防滑垫、扶手，清除障碍物），高风险人群外出使用助行器，定期评估平衡功能，调整影响平衡与血压的药物，高风险人群可佩戴髋部保护垫降低髋部骨折风险。④日光暴露：平均每日户外活动15~30分钟，暴露四肢皮肤，促进皮肤维生素D合成，避免暴晒。2.钙剂与维生素D补充：钙剂分为碳酸钙与柠檬酸钙，碳酸钙含钙量高（约40%）、吸收率好、价格低廉，适合胃酸分泌正常的人群，建议餐中服用，利用胃酸促进吸收；柠檬酸钙含钙量约21%，不需要胃酸活化，适合胃酸缺乏、慢性肾功能不全、肾结石高风险人群。每日元素钙总摄入量（膳食+补充剂）不超过2000mg，避免过量补钙增加肾结石、心血管不良事件风险。维生素D补充：推荐普通成人每日补充维生素D400IU，65岁以上老年人每日补充600~800IU，骨质疏松症防治剂量为每日800~1000IU，建议维持血清25(OH)D水平≥20ng/mL（50nmol/L），高骨折风险人群建议维持在20~30ng/mL，不建议超过100ng/mL，避免维生素D中毒。对于老年肾功能不全患者，可选用活性维生素D，常用骨化三醇剂量为0.25~0.5μg/d，α-骨化醇为0.5~1.0μg/d，活性维生素D可降低跌倒风险，无需肝脏肾脏羟化活化，适合老年人群。（三）抗骨质疏松药物治疗根据作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、中成药四类，临床需根据风险分层选择用药：1.骨吸收抑制剂（一线用药，用于高骨折风险患者）①双膦酸盐类：通过抑制破骨细胞活性降低骨转换，长期增加骨密度，降低骨折风险，是目前骨质疏松症防治的一线用药，临床研究证实可降低椎体骨折风险40%~70%，非椎体骨折风险20%~30%，髋部骨折风险约50%。常用药物：阿仑膦酸钠，70mg每周1次口服，晨起空腹服用，用200ml温白水送服，服药后30分钟内保持站立或坐位，避免进食，减少食道不良反应；唑来膦酸注射液，5mg每年1次静脉滴注，适合不能耐受口服双膦酸盐、依从性差的患者，首次用药约1/3患者会出现一过性流感样症状（发热、肌肉酸痛），多在1~3天自行缓解，用药前需纠正低钙血症，肌酐清除率<35ml/min禁用。双膦酸盐长期使用（连续口服5年、静脉3年以上）可能增加罕见不良反应（下颌骨坏死、不典型股骨骨折）风险，因此推荐连续用药3~5年后，评估骨折风险，低风险人群可停药1~2年（药物假期），高风险人群可继续用药，定期监测不良反应。②地舒单抗：人源化抗RANKL单克隆抗体，通过阻断破骨细胞活化分化抑制骨吸收，每6个月皮下注射1次，每次60mg，无需肾脏代谢，适合肾功能不全（肌酐清除率<35ml/min）、不能耐受双膦酸盐的高骨折风险患者。临床研究证实，地舒单抗可降低椎体骨折风险约70%，髋部骨折风险约40%，非椎体骨折风险约20%，安全性良好，主要不良反应为低钙血症，用药前需补充足够钙和维生素D，纠正低钙血症，用药后定期监测血钙。需要注意的是，地舒单抗停药后骨转换会快速反弹，骨密度快速下降，骨折风险升高，因此停药后需序贯使用其他抗骨质疏松药物，不可中断治疗。③选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：代表药物雷洛昔芬，在骨骼发挥雌激素样骨保护作用，在乳腺、子宫发挥雌激素拮抗作用，不增加子宫内膜癌、乳腺癌风险，适合绝经后女性骨质疏松症，尤其适合有乳腺癌高危因素的患者。研究证实可降低椎体骨折风险约30%，不良反应为轻度增加静脉血栓栓塞风险，既往有血栓病史、血栓高风险人群禁用。④雌激素补充治疗（ERT/HRT）：适合绝经后10年内、年龄<60岁、有绝经症状、需要预防骨质疏松症的女性，可抑制骨吸收、减少骨流失，降低所有部位骨折风险，需采用最低有效剂量，有子宫的女性需联合孕激素保护子宫内膜，子宫切除患者可单用雌激素，用药期间每年定期评估，乳腺癌病史、活动性血栓、雌激素依赖性肿瘤患者禁用。⑤降钙素：通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，同时具有明确的中枢镇痛作用，主要用于骨质疏松性骨折急性期、骨痛明显的患者，不推荐长期使用，疗程不超过3个月，长期使用可能增加肿瘤风险，常用鲑降钙素鼻喷剂，每日200IU，或依降钙素每周1次肌肉注射。2.骨形成促进剂（用于极高骨折风险患者）代表药物为特立帕肽（重组人甲状旁腺素氨基端1-34片段），通过刺激成骨细胞活性促进新骨形成，增加骨密度，降低骨折风险，适合极高骨折风险患者，如多发脆性骨折、严重骨质疏松症、骨吸收抑制剂治疗无效的患者。用法为每日皮下注射20μg，最长疗程不超过2年，因为动物实验显示长期大剂量使用可能增加骨肉瘤风险，有骨肿瘤病史、Paget骨病、放疗史、高钙血症患者禁用，停药后需序贯使用骨吸收抑制剂维持骨密度，避免骨量流失。3.双重作用药物（用于极高骨折风险患者）代表药物为罗莫珠单抗，是硬骨抑素单克隆抗体，同时具备促进骨形成、抑制骨吸收的双重作用，每3个月皮下注射1次，每次210mg，疗程1年，适合极高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者。临床研究显示，用药1年可使腰椎骨密度升高超过10%，降低椎体骨折风险约70%，髋部骨折风险约40%，疗效优于传统骨吸收抑制剂，1年疗程结束后需序贯使用骨吸收抑制剂维持疗效。用药注意事项：既往有心肌梗死、脑卒中病史的患者需谨慎使用，研究提示可能轻度增加心血管不良事件风险，需评估获益风险后使用。4.中成药目前国内指南推荐骨碎补总黄酮制剂、淫羊藿苷类制剂用于原发性骨质疏松症的辅助治疗，可改善骨痛症状、轻度增加骨密度，适合症状轻、风险低的患者辅助使用。（四）治疗监测与随访抗骨质疏松治疗需要长期规范管理，推荐每3~6个月检测骨转换标志物，评估治疗应答，骨吸收抑制剂治疗后β-CTX下降超过30%、P1NP下降超过20%提示治疗有效，应答不佳需要调整治疗方案；每1~