肿瘤遗传学 (2)ppt课件

1、.,1,第十二章肿瘤遗传学,.,2,肿瘤是指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。 肿瘤遗传学是研究肿瘤发生与遗传因素之间关系的医学遗传学分支。,.,3,已知约1%是遗传性肿瘤，99%发生在体细胞，为散发性肿瘤，所以这是一种体细胞遗传病。 癌基因和肿瘤抑制基因的发现，是人们对肿瘤发生的分子机理有了进一步的了解。,.,4,第一节癌家族综合征,癌家族综合征 （cancer family syndrome） -是指一个家系中有多个成员患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传的，称遗传性癌；也可以是环境中致癌因素引起的。 法国医生Broca最早进行调查。,.,5,经过80多年调查，7代842个成员95个患者，

2、共发113个癌，以结肠癌为主(48人)，此外有子宫内膜癌18人 、胃癌等等，符合AD遗传特点.,.,6,Li-Fraumeni综合征家族,（以乳腺癌和骨肉瘤为主）,.,7,第二节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤的染色体异常 （一）肿瘤的染色体数目异常 多数肿瘤细胞具有染色体异常，多为非整倍体，且决定其预后。,.,8,（二）肿瘤的染色体结构异常 肿瘤细胞中形成的特殊结构异常的染色体,能稳定遗传，称为标记染色体（marker chromosome）。,非特异性：少数肿瘤，无代表性 特异性：出现在某一类肿瘤，有代表性,.,9,1960年，Nowell等发现慢性髓细胞白血病，有一个小于G组的染色体，Ph染

3、色体(费城染色体) 。 为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。,二、Ph染色体及其意义,.,10,.,11,临床意义： 慢性粒细胞性白血病有较强特异性，诊断依据。 早期诊断价值。 判断治疗效果的指标。Ph-阴性预后差。,.,12,三、肿瘤中其他特异性的标记染色体,Burkett淋巴瘤14q+ t(8;14)(q24;q32) 脑膜瘤22q-; -22 视网膜母细胞瘤13q14- Wilms瘤del(11p1314),.,13,第三节 癌基因,癌基因（oncogenes）：是能引起细胞恶性转化的基因。 癌基因受到致癌因素作用被活化并发生异常时，才导致细胞癌变。,.,14,一、癌基因

4、的发现及识别,最早是Rous发现的病毒：鸡肉瘤病毒，称Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV）， 其中有特殊转化基因，称病毒癌基因v-oncogene 因此而获1966年医学和生理诺贝尔奖。,.,15,1970年证实是Rous肉瘤病毒基因组有能使正常细胞转化为癌细胞的基因， 即被称为v-src (sarcoma gene)的病毒癌基因。是人类证明的第一个癌基因。 1976年，在正常鸡细胞的基因组中有与v-src高度同源的细胞癌基因（c-src）。 研究表明，反转录病毒基因组所携带的癌基因顺序并非起源于病毒本身，野生的病毒并不带有癌基因，v- onc起源于c- onc 。

5、,.,16,细胞癌基因（c-onc）： 来自细胞的能使靶细胞发生恶性转化的基因。 原癌基因（proto-oncogene），正常细胞中的src基因，它们具有转化的潜能，可被激活成为癌基因。,.,17,二、原癌基因的分类,（一）生长因子 以sis为代表的生长因子类。 刺激静止期或G0期细胞进入细胞周期，促进细胞的增殖和分化。 （二）生长因子受体 是与生长因子结合，激活受体内在的酪氨酸激酶活性，触发细胞一系列反应。,.,18,（三）信号转导因子 （四）转录因子 这些基因编码核内DNA结合蛋白，可直接调节其它基因转录，促进细胞增殖。 （五）细胞凋亡调控因子,.,19,包括点突变、移码突变、基因重排。

6、 例如：膀胱癌，癌基因ras12位密码子GGC（甘）GTC（缬），结果导致细胞具有转化细胞的特征。,（一）基因突变：,三、细胞癌基因的激活机制,.,20,（二）基因扩增： 原癌基因数量增加或表达活性增强，产生过量的表达蛋白，导致肿瘤产生。 在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minutes）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。,.,21,.,22,（三）染色体重排：,易位导致癌基因的重排或融合，使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动子或增强子附近而被活化，导致肿瘤发生。 1、原癌基因的转录激活 如Burkitt淋巴瘤，85%患者肿瘤细胞中存在t（8；14）（q2

7、4；q32），使原癌基因MYC转录活性明显增高。,.,23,染色体易位使原癌基因和其他基因重排产生融合基因，从而表达异常的蛋白使细胞发生恶性转化。 例如慢性粒细胞白血病9；22易位，成Ph费城染色体，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。,2、融合基因产生,.,24,9q,22q,C-BCR基因(130kb),C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）,C-abl：一种淋巴细胞原癌基因 。bcr蛋白参与细胞周期调节,.,25,肿瘤抑制基因（tumor-suppressor gene）又称为抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。,第

8、四节 肿瘤抑制基因,.,26,肿瘤抑制基因概念的提出： 正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。,.,27,一、肿瘤抑制基因的发现 德国动物学家Boveri曾提出有关假设，但无实验证明，肿瘤抑制基因的研究迟迟无进展。 1969年后，通过细胞杂交实验才开始寻找肿瘤抑制基因。,.,28,无恶性表型,有恶性表型,.,29,随后，对视网膜母细胞瘤的研究，提出二次突变学说，鉴定并分离了第一个肿瘤抑制基因,.,30,二、部分重要的肿瘤抑制基因 （一）p53基因 p53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。 p53为转录因子

9、，调控细胞周期和细胞凋亡。,.,31,p53基因失活机制： 基因自身突变 MDM2癌基因的负调节（ MDM2 是p53蛋白的靶基因） p53蛋白与其他癌蛋白相互作用。,.,32,RB基因名称来自Retinoblastoma，视网膜母细胞瘤。 RB基因位于13q14.1，全长约200kb,有 27个外显子，编码928个氨基酸的核蛋白(RB蛋白)，分子量为110kD。 是细胞周期调节基因。与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。,（二）RB基因,.,33,30%的视网膜母细胞瘤中可见包括RB基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。 RB基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、

10、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。,.,34,其他肿瘤抑制基因及其产物,乳腺癌,12p13,p27,6p21.1,p21,结、直肠癌,参与细胞表面作用,18q21,DCC,神经纤维病，型,GTP酶活化蛋白,17p11.2,NF1,急性淋巴细胞白血病,与MTS1有同源性,9p21,MTS2,Willm瘤,锌指蛋白，结合DNA,11p13,WT1,基因异常引起肿瘤,基因产物及其功能,染色体 定位,肿瘤抑制基因,黑色素瘤、肺癌等,与CDK结合,9p21,MTS1,17q21,BRCA1,P53的靶蛋白,CDK抑制因子,乳腺肿瘤抑制因子,APC,5q21,家族性结肠息肉,p73,1p36,P53家族,17q

11、21,nm23,乳腺癌、肺癌、结肠癌,.,35,第六节 肿瘤发生的遗传学说,一、肿瘤的单克隆起源假说： 肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,.,36,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。 学说的证实： 1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。 2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,.,37,细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。,二、Knudson二次突变假说：,.,38,学说的证实： 遗传性视网膜母细胞瘤 散发性视网膜母细胞瘤 双侧

12、 单侧 早发 晚发 家族性 散发性 二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,.,39,三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说,原癌基因,表达异常,细胞分裂分化失控,多阶段演变,肿瘤细胞,量变质变,.,40,是儿童眼内恶性肿瘤，70%于2岁前发病，早期症状为斜视，后有眼部红肿，疼痛，检查眼底有灰白肿块，猫眼，易扩散。,（一）视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma RB）,第六节 临床上的遗传性肿瘤 一、AD遗传恶性肿瘤综合征,.,41,.,42,遗传型：约40%，双侧发病多见20%25%， 1.5 岁前发病，有家族史，外显率为10%， 符合AD。均有13qdel(13q14)。 非遗传型：又称散

13、发型，多为单侧发病，2岁 以后发病。部分有del(13q14)。 RB基因是一种肿瘤抑制基因。,.,43,（三）Wilms瘤 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma) 有遗传型和非遗传型，AD遗传。相关区域有11p13缺失， 11p13的WT1是肿瘤抑制基因。,.,44,二、 AR遗传的恶性肿瘤综合征,（一）Bloom综合征 又称侏儒面部毛细血管扩张综合征，东欧犹太人后裔中多见，矮小、对日光敏感，面部蝶形红斑，免疫力下降。,.,45,又称全血细胞减少症，儿童期骨髓疾病。 AR，伴侏儒，畸形，皮肤牛奶咖啡斑或色素沉着，白血病发病率比一般人高20倍，可发生鳞状上皮癌。其染色体自发断裂率高，缺

14、少外切核酸酶，与DNA修复及细胞凋亡有关。,（二） Fanconi贫血（FA）,.,46,（三）毛细血管扩张-共济失调综合征（AT） AR，多发儿童期，面，颈毛细血管扩张，动眼N障碍，免疫，走路不稳，说话不清，白血病，乳腺癌。 AT基因位于11q22q23，产物参与细胞调控。,.,47,（四）着色性干皮病（XP） AR，皮肤对紫外线敏感，色素沉着，红斑，水泡，结疤皮肤癌。缺少内切核酸酶。 SCE高于正常人10倍，致病基因BLM已定位于9q22.3，BLM蛋白具有解旋酶的活性。,.,48,测 试:,肿瘤发生的二次突变学说中，第二次突变发生在（ ）。 A、子代体细胞 B、配子 C、原癌细胞 D、亲

15、代体细胞,A,B,C,D,.,49,测 试:,肿瘤发生的二次突变学说中，第二次突变发生在（ ）。 A、子代体细胞 B、配子 C、原癌细胞 D、亲代体细胞,A,B,C,D,.,50,测 试:,肿瘤发生的二次突变学说中，第二次突变发生在（ ）。 A、子代体细胞 B、配子 C、原癌细胞 D、亲代体细胞,A,B,C,D,.,51,测 试:,肿瘤发生的二次突变学说中，第二次突变发生在（ ）。 A、子代体细胞 B、配子 C、原癌细胞 D、亲代体细胞,A,B,C,D,.,52,测 试:,肿瘤发生的二次突变学说中，第二次突变发生在（ ）。 A、子代体细胞 B、配子 C、原癌细胞 D、亲代体细胞,A,B,C,D,.,53,测 试:,RB基因是（）。 A、癌基因 B、抑癌基因 C、原癌基因 D、