药物代谢动力学

1、1,第 三 章 药物代谢动力学Pharmacokinetics,2,pharmacokinetics是定量研究药物经各种途径进入生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（absorption，distribution，metabolism, and excretion, ADME）过程，并运用动力学原理和数学方法阐述药物在机体内的动态规律的一门科学。,3,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。 吸收(Absorption) 提高血药浓度 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion) 血药浓度降低、消失，统称为消除

2、(elimination)。 给药一经吸收， ADME四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。,4,ADME,药效 E,排泄(E),代谢(M),分布(D),药物,吸收(A),ADME决定了 药物的药代动力学性质及其生物利用度 不良反应 药物相互作用,5,转运（Transportation） 生物转化（Biotransformation）,6,Fig.3-1 Schematic representation of the ADME process of a drug . Drug was absorbed from the sites of administration into

3、 the systemic circulation, in which they reversiblely bind to albumin or other proteins. The bound drug is inactive, therefore it is limited its systemic distribution, metabolisum and excretion. Only free drug is able to cross membrane to reach tissues, sites of drug action and be metabolized or exc

4、reted.,7,一、药物跨膜转运,（一）被动转运（passive transport） 特点： a 顺浓度梯度转运 b 不需载体，不耗能 c 无饱和性 d 无竞争性抑制现象,简单扩散（最常见、最重要的转运方式）； 膜孔转运,8,药物跨膜转运主要影响因素,药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。 化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运。,9,解离性和离子障 (ion trapping)现象,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非

5、离子型。非离子型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,10,Handerson-Hasselbalch公式,11,药物的pKa值,当溶液中药物的离子型与非离子型的浓度相等时，pH=pKa，即药物的pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系。pH值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运。 药物的理化性质决定其固定的pKa值。,1

6、2,碱化酸化体液和尿液,通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。 弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。,13,弱酸性药物 （酸性胃液，酸性尿液） 在酸性环境中 ：非离子型多，吸收多 在碱性环境中： 离子型多，吸收少 弱碱性药物 （碱性肠液，碱性尿液） 在碱性肠液中：非离子型多，吸收多 在酸性胃液中： 离子型多，吸收少 意义： 改变环境，促使药

7、物转运,14,2、主动转运 特点： a 逆流转运 b 需载体、耗能 c 有饱和现象（因饱和，转运速度受限） d 有竞争性抑制*,（二）载体介导转运,1、促进扩散（易化扩散） (facilitated diffusion),是指某些药物在载体的帮助下，由细胞膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。一般认为促进扩散转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转运至细胞膜内。,15,16,（三）膜动转运 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮与吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。 胞吐(exocytosis)出胞作用 胞饮(pinocytosis）或

8、吞噬将药物摄入细胞endocytosis,17,二、药物吸收,是指药物由给药部位进入血液循环的过程 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。 临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,18,吸收方式多数药物通过被动转运吸收 少数药物通过主动转运吸收 口服（per os） 固体药物不能吸收 片剂、胶囊需崩解、溶解 才能吸收,19,口服吸收(PO)与首过消除,口服给药后，部分药物在胃肠道酶和菌群，特别是肝药酶作用下，发生生物转化而使药物进入体循环的药量减少的现象，这种现象称为首过消除( first pass effect)。 P.

9、O 门静脉入肝脏 药物浓度 如硝酸甘油不宜口服,首过效应愈强，药物被代谢越多，其血药浓度也愈低，药效会受到明显的影响。,20,药物的首过效应,药物口服后,经胃肠道到达肝脏,一部分药物将在代谢酶作用下被代谢,21,舌下给药（sublingual） 直肠给药（per rectum） 注射给药 静注(intravenous injection,iv) 静滴(intravenous infusion),22,肌内注射（intramuscular，im） 皮下注射（subcutaneous injection，sc） 动脉注射（intra-arterial，ia） 呼吸道吸入给药 经皮给药,23,三、药

10、物分布(drug distribution),指进入血液循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程，称为分布。 药物分布有选择性，多数药物分布不均匀 血药浓度与分布在靶器官的药物浓度成一定的比例,24,（一）血浆蛋白结合率 体内药物 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。 D+P DP,影响分布的因素,25,药物与血浆蛋白结合的特点 仅游离型药物才能进入组织发挥药理作用 与血浆蛋白结合是可逆性的 结合型药物是药物暂时“储存”的形式并暂时失去药理活性。 如二药均与同一血浆蛋白结合，可发生置换现象，可能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强

11、。,血浆蛋白结合率（%） 指血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数,26,与血浆蛋白结合 游离 游离浓度 双相豆素 99% 1% 1% 保泰松 98% 2% 导致抗凝血作用增强，出现渗血甚至出血不止。,27,再分布(redistribution),药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。,（二）组织器官的血流量,（三）组织亲和力,28,药物的pKa与体液的pH对分布的影响 细胞内液pH约为7.0，细胞外液pH约为7.4 弱酸性药物： 在细胞外液解离型多，在细胞外液浓度高 弱碱性药物： 在细胞外液解离型少，在细胞内浓度高 我们可改变细胞外液的pH，改变药物的分布

12、,影响分布的因素,29,血脑屏障（blood-brain barrier) 是血液与脑组织，血液与脑脊液，脑脊液与脑组织三种屏障的总称 只有脂溶性高、分子量小的药物可通过,影响分布的因素,30,胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 所有药物均能通过胎盘进入胎儿 妊娠头三个月禁止使用对胎儿发育有影响的药物 如60年代发生的反应亭事件,影响分布的因素,31,四、药物代谢,指药物进入机体后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列生化反应，导致药物化学结构发生转变的过程，又称生物转化（biotransformation）。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶

13、参与某些递质和药物的转化或灭活作用。 生物转化本质上是药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物。,（一）药物代谢的意义,药物失去活性； 药物活性降低； 药物活性增强； 药理作用激活； 产生毒性代谢物,32,33,化学反应 氧化 还原 I 相 水解 结合 II 相 代谢物或原形药物与体 内葡萄糖醛酸、硫酸结合 其代谢物极性、水溶性 有利排泄,（二）药物代谢的类型,34,药物的生物转化要有酶催化，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶（drug metabolizing enzyme），简称药酶。 主要是指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统( hepatic microsomal

14、mixed-function oxidase system) 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。主要分布在细胞的内质网和线粒体内膜上。,（三）药物代谢酶,35,细胞色素P-450 (CYPs),P-450酶系是一个超家族，依次分为家族，亚家族和酶个体3级。目前其成员已发现600多种，分为132个家族，其成员氨基酸序列同源性40%的属于同一家族，60%的属于同一亚家族。 如CYP2C9,2: 家族 C: 亚家族 9: 单酶,36,参与药物代谢的主要酶类,CYPs参与了90%以上药物的代谢,37,人类细胞色素P450家

15、族,目前已证实的人CYP家族: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 功能: CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢 CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), .,38,CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用,CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CY

16、P2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢,39,肝药酶催化的总反应式和步骤,在酶促反应中底物RH2在NADPH2(还原型辅酶 II)为供氢体和O2参与下。催化反应后底物RH2由单加氧作用使其羟化为RHOH，剩下的一个氧原子接受NADPH2供氢体的H2生成水。上述反应式本质上是底物RH2经单加氧反应形成羟化产物，故又称肝药酶为细胞色素P450单加氧酶系统,CYPs,40,P21图31,41,肝药酶的特性,选择性低，能催化多种药物转化（对百种药物有作用）； 变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异； 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,42,药酶诱

17、导剂(enzyme inducer)能增加药酶活性或浓度的药物，加速药物生物转化 如：苯巴比妥、苯妥英钠 药酶抑制剂(enzyme inhibiter)能减弱药酶活性或浓度的药物，减慢药物生物转化 如：氯霉素、西米替丁,（四）药物代谢酶的抑制和诱导,43,诱导剂,44,图本 氯霉素,45,要注意药物的相互作用 与酶诱导剂合用，使其它药物 代谢、血浓度、疗效 与酶抑制剂合用，使其它药物 代谢、血浓度、疗效,酶诱导和酶抑制,46,五、药物排泄,（一）排泄概念 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 大多药物由肾排泄 药物的排泄与药效强弱、药效维持时间及药物毒副作用等密切

18、相关。,47,药物的排泄,（二）肾排泄 （三种方式） 肾小球滤过,肾小管分泌（主动转运，需载体） 近曲小管分泌 弱酸类药物，弱碱类药物 分别由有机酸、有机碱二类载体转运 同类药物可产生竞争性抑制 (competitive inhibition) （丙磺舒、青霉素）,肾小管重吸收（被动转运） 药物由肾排泄快慢取决于肾小管重吸收。 重吸收程度受药物脂溶性、解离度（pKa）、尿液pH和尿量影响。 （极性小，脂溶性高，重吸收多，排泄慢； 极性高，水溶性代谢物重吸收少，排泄快） 非解离型的弱酸性和弱碱性药物在肾远曲小管可通过简单扩散而被重吸收。,48,49,尿液酸碱度对药物排泄的影响 弱酸性药物： 在酸性尿中解离型少，重吸收多，排泄慢 在碱性尿中解离型多，重吸收少，排泄快 弱碱性药物： 在碱性尿中解离型少，重吸收多，排泄慢 在酸性尿中解离型多