稳定性冠心病患者要积极降脂治疗杨庭树

依托循证，回归实践 稳定性冠心病患者要积极降脂治疗 稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视 患病率高 发生心梗和猝死风险高 European Heart Journal (2006) 27, 13411381 Framingham心脏研究： 稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险大 男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率 Circulaion. 1993;88:2548-2555. 心梗和猝死发生率 (%) 稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块 Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 结论：在稳定性心绞痛患者中，约 1/3的患者冠脉中 存在 多个易损斑块 。易损斑块的出现具有累积 效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更 多的易损斑块。 稳定性冠心病 斑块稳定 稳定性 CHD与 ACS有共同的病理机制： 动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂 冠脉粥样硬化 ACS 急性心肌梗死 不稳定型心绞痛 猝死 稳定性 CHD 稳定型心绞痛 严重狭窄需血运重建 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S ACS住院患者中， 近 60%是既往已确诊的冠心病患者 赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告 曾确诊 冠心病 58 北京， 1994-2002年 追本溯源，积极他汀治疗稳定斑块， 是改善 ACS和稳定性 CHD患者预后的根本 积极他汀治疗 稳定斑块 稳定斑块 Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431 降低 LDL-C 抗炎症 抗氧化 外膜 脂质核 脂质核 外膜 不稳定斑块 研究显示， 稳定性冠心病患者 积极他汀治疗 ， 可稳定斑块，更多降低事件！ REVERSAL：积极他汀治疗阻断斑块进展 TNT、 IDEAL：积极他汀治疗更多降低事件 1. Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 2. Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 3. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 n入选患者： 冠心病需进行诊断性冠脉血管造影寻求临床证据的患者 冠心病的血管造影证据为任一冠状动脉发生 1 处病变且 管腔直径缩小 20% 冠状动脉左主支管腔直径缩小 50% IVUS检查的血管（目标血管）至少有 30mm管腔狭窄 50% 年龄为 30-75岁 REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 筛选筛选 * 阿托伐他汀 80 mg/天 普伐他汀 40 mg/天 REVERSAL：干预策略 - 强化他汀治疗 vs. 标准治疗 设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究 背景 美国 34家社区及三级护理医院 双盲期 随访 18个月进行 IVUS检查*包括基线血管内超声 (IVUS) 安慰剂安慰剂 导入期导入期 随机分组 654 例患者 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 进展 逆转 2.7% -0.4%# Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 P=0.024 阿托伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg 与基线相比显 著进展 P=0.001 与基线相比无显 著差异 P=0.98 -0.4% REVERSAL结果：阿托伐他汀积极治疗阻断 了斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续 虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 REVERSAL ： LDL-C降低幅度 50%，方能阻断斑块进展 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 %LDL-C改变 动脉粥样硬化斑块改变 .mm3 两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀， N=502) TNT研究： 入选患者为稳定性冠心病三类人群 n稳定型心绞痛 n有心肌梗死病史 n有冠脉血运重建病史 Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 TNT研究干预策略： 阿托伐他汀 80mg积极治疗 vs 10mg 标准治疗 中位随访时间 4.9年 N=10001 阿托伐他汀 80 mg/天 阿托伐他汀 10mg/天 n 有 CHD病史 n LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4- 6.5 mmol/L) n TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L) 随机、双盲 到首次发生严重心血管事件的时间： n 冠心病死亡 n 与操作无关的非致死性心梗 n 心脏骤停复苏 n 致死或非致死性脑卒中 主要终点 患者群 Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 阿托伐他汀积极治疗将 LDL-C降得更低， 进一步降低主要心血管事件风险 主要心血管事件累积发生率 相对危险 降低 22 *主要心血管事件： CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中 时间 (年 ) LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 阿托伐他汀 10mg LDL-C降至 101mg/dL(2.6mmol/L) 阿托伐他汀 80mg LDL-C降至 77mg/dL(2.0mmol/L) HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P0.001 0 1 2 3 4 5 6 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 2008 年 TNT-心脏负担亚组分析：阿托伐他汀 积极治疗使冠心病患者长期持续获益 John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的 TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血 管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者 常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa ( 纽约州立大学 Downstate医学中心主任和医学教授 ) 首次事件 第 2次事件 第 3次事件 第 4次事件 第 5次事件 RRR (%) P值比值比（ 95%CI ） 19 21 0.000 1 24 28 29 0.0004 0.000 1 0. 002 0. 018 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 阿托伐他汀 80mg更好 阿托伐他汀 10mg更好 2009年 TNT-65岁 的老年 CV负担亚组：阿托伐他汀积 极治疗 持续降低 老年冠心病患者心血管事件风险 首次 心血管事件 第三次 心血管事件 所有心血管事件 相对风险降低 % 第二次 心血管事件 第四次 心血管事件 第五次 心血管事件 Nanette Wenger et al. 2009 ACC会议 所有心血管事件定义为 CHD死亡、非致死性 MI、复苏成功的心跳骤 停、血管重建术、与手术相关的 MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、 TIA、 PAD或因慢性心衰住院 TNT研究中年龄 65岁的稳定性冠心病患者 ， n=3809 Dr. Nanette Wenger 埃默里医科大学 心脏病学家、医学教授 “与以前相比，医疗的改进使更多患 者免于心脏事件死亡，而任何一位经历 过一次心血管事件的患者，其再发事件 的风险都相应增加。这一 TNT亚组分析 显示， 老年冠心病患者使用立普妥强化 治疗可持续降低各种心血管事件风险。 ” IDEAL：基于 4S结果，评估积极他汀治疗使 LDL-C降得更低能否更多获益 非致死性 MI 所有冠脉事件主要冠脉事件 所有心血管 事件 血管重建术 常规治疗 vs 安慰剂 34% 常规治疗 vs 安慰剂 37% 常规治疗 vs 安慰剂 27% 常规治疗 vs 安慰剂 26% 常规治疗 vs 安慰剂 37% ？ ？ ？ ？ ？ 积极治疗 积极治疗 积极治疗 积极治疗 积极治疗 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 14年前， 4S证实他汀对冠心病的二级预防作用， 基于 4S结果， IDEAL评估胆固醇降得更低能否更多获益 4S结果 IDEAL IDEAL和 4S的入选人群：都是稳定性冠心病 n确诊为 CHD的患者 n既往曾因 MI住院，并适合他汀治疗 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 IDEAL基线 LDL-C 4S终点 LDL-C 4S (5.4年 ) 阿托伐 80 mg N=8,888 辛伐他汀 20-40 mg N=4,444 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 安慰剂 辛伐他汀 20-40 mg IDEAL (5.5年 ) 190 125 122 ? LDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) IDEAL主要终点：主要冠脉事件 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 辛伐他汀 阿托伐他汀 HR = 0.89, P=0.07 11% P=0.07 主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏 时间 (年 ) 累积危险 (%) Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 0 4 8 12 16 0 1 2 3 4 5 累积危险 (%) 时间 (年 ) IDEAL的次要终点：主要心血管事件 辛伐他汀 阿托伐他汀 HR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98; P=.02 主要心血管事件：主要冠脉事件 +致死或非致死性卒中 13% P=0.02 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 IDEAL： 阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低 非致死性 MI 所有冠脉事件主要冠脉事件 所有心血管 事件 血管重建术 常规治疗 vs 安慰剂 34% 常规治疗 vs 安慰剂 37% 常规治疗 vs 安慰剂 27% 常规治疗 vs 安慰剂 26% 常规治疗 vs 安慰剂 37% 积极治疗 vs. 常规治疗 11% (P=0.07) 积极治疗 vs. 常规治疗 17% (P=0.02) 积极治疗 vs. 常规治疗 16% (P0.001) 积极治疗 vs. 常规治疗 16% (P0.001) 积极治疗 vs. 常规治疗 23% (P0.001) The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 综观 15年他汀针对 CHD患者的循证证据： - 阿托伐他汀相关研究证实 强化他汀 治疗使 CHD患者更多获益 研究名称 完成 时间 干 预 阿托伐 TNT IDEAL GREACE ALLINCE 2005 2005 2002 2004 阿托伐 80mg vs. 10mg 阿托伐 80mg vs. 辛伐 20-40mg 阿托伐平均 24mg vs. 常 规 阿托伐平均 40mg vs. 常 规 辛伐 4S HPS SEARCH 1994 2002 2008 辛伐 20-40mg vs. 安慰 剂 辛伐 40mg vs. 安慰 剂 辛伐 80mg vs. 辛伐 20mg 普伐 LIPIDCARE 19981996 普伐 40mg vs 安慰 剂普伐 40mg vs 安慰 剂 氟伐 LIPS 2004 氟伐 80mg vs 安慰 剂 瑞舒伐 TNT、 IDEAL一 致显示强化降脂 更多获益 SEARCH未能 获益，且肌肉 不良事件显著 增加 1. Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 2. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3. thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 4. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 6. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 722 7. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 8. N Engl J Med 1998;339:1349-57 9. SACKS FM, et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-9 10. Saia F, et al. Am J Cardiol 2004;93:9295 TNT, IDEAL影响了 AHA/ACC和 NKF指南的更新 研究 影响的指南 对 指南的影响 ASCOT PROVE IT NCEP ATPIII更 新 高危和中等高危患者 LDL-C目 标进 一步降低，引入极高危概念： 极高危患者 LDL-C70mg/dl；中等高危 LDL-C100mg/dl是可 选 择 目 标 TNT IDEAL AHA/ACC (2006) 慢性冠心病 患者 LDL-C70mg/dl是合理的 CARDS ADA(2007) 年 龄 40岁 的 DM患者，无 论 基 线 LDL-C水平，均 应 使用他汀使LDL-C降低 30-40% TNT NKF(2007) DM+CKD的患者， LDL-C70mg/dl是可 选择 的目 标 SPARCL AHA/ASA(2006) 无冠心病的 动 脉粥 样 硬化性缺血性卒中 /TIA患者推荐 强 化降脂治疗 以降低卒中和心血管事件 风险 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39 2007年 3月，基于 TNT、 IDEAL研究： 美国 FDA批准的阿托伐他汀的 5个新适应征 ASCOT-LLA CARDS TNT MIRACL PROVE ITSPARCL IDEAL ALLIANCE GREACE 中危 高危 极高危 美国 FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的 5种新适应征 : n非致死性心肌梗死； n致死性或非致死性脑卒中； n某些类型心脏手术； n因心力衰竭住院； (立普妥是第一个被 FDA批准可用于此病的降胆固醇药物） n心绞痛 美国立普妥产品说明书 小结 1： n稳定性 CHD患者包括 稳定型心绞痛、有 MI的患者 及有冠脉血运重建的患者 n稳定性 CHD 临床常见， 潜在风险大 ，很多稳定性 CHD患者会发生急性 MI和猝死 n稳定性 CHD患者应 积极他汀治疗以稳定斑块，减 少事件 循证证据 是指导临床的重要依据，临床实践 中，要选择循证证据最 充分、高效、安全 的 他汀！ 临床实践中， CHD患者应如何选择他汀积极治疗？ CURVES NASDAC Pediatrics Study 降脂疗效 临床终点 替代终点 非心血管 亚组分析 ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT* ASAP BELLES ESTABLISH REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER* ADCLT BONES LEADe 糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT* 阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过 400项临床研究项目 入选患者超过 80,000名 选择循证证据最为广泛、最强的 他汀 - 阿托伐他汀循证证据贯穿动脉 粥样硬化全程 选择符合指南强化降脂要求的他汀 - 阿托伐他汀提供了无法超越的降脂疗效 药 物 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 瑞舒伐他汀 38% 43% 48% 53%* 58%* 阿托伐他汀 31% 37% 43% 49% 55% 辛伐他汀 23% 27% 32% 37% 42%# 洛伐他汀 21% 29% 37% 45% 氟伐他汀 10% 15% 21% 27% 33% 普伐他汀 15% 20% 24% 29% 33% 1.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316. 4. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 *FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为 40mg，中国最大剂量为 20mg2 #A to Z和 SEARCH 研究中辛伐他汀 80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议 3,4 选择安全性经得起长期考验的他汀 -阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受 回顾性观察性队列研究， 219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐 他汀对患者心血管的影响。 平均用药时间 -阿托伐 vs 辛伐： 241.8天 vs 188.6天 （ P0.001） 平均随访时间 -阿托伐 vs 辛伐： 664.2天 vs 511.4天 （ P0.001） Jacobson TA, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1316-1325 避免 CV 事件的比例（ %） 0.90 0.91 0.92 0.93 0.94 0.95 0.96 0.97 0.98 0.99 1.00 1 2 3 40 165,158 50,340 163,599 49,930 162,762 49,715 162,561 49,671 年 阿托伐他汀平均 16.8mg 辛伐他汀平均 29.1mg P0.001 Jupiter研究显示： 瑞舒伐他汀增加新发糖尿病，长期使用安全性值得担忧 考虑到瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白显著升高，同时糖尿病的发生率也显著升 高，瑞舒伐他汀的获益风险仍有待认真权衡。 研究过早结束，很难判断瑞舒伐他汀在该患者群中长期治疗的获益风险， 而这在一级预防中非常重要。 Dr Mark Hlatky (Stanfor