改后 郑积华++实用癌杂志++意见反馈

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He mainly works on tumor clinical department of Internal Medicine. Address: oncology department of Guangzhou general hospital in guangzhou military region Postal Code: 510010 Telephone number:补充作者姓名及单位英文名称！ Abstract objective: to forecast clinical value of oteracil on forecasting TS mRNA and DPD mRNA in peripheral blood of patients with advanced gastric cancer. Method: choose 34 cases with advanced gastric cancer who were accepted by our hospital during July,2011 and July, 2013 and were treated with oteracil as the research subjectS. Then to test expression of TS mRNA and DPD mRNA in patients with peripheral blood and to evaluate the relationship with effectiveness of the chemotherapy. Result: after oteracils treating, the value of TS mRNA from patients with effective effect is （1.570.31 ）, the value of TS mRNA from patients with invalid effect is （2.830.43）. The difference has a statistical significance (p0.05). After oteracils treating, the value of DPD mRNA from patients with valid effect is （1.150.37）, the value of DPD mRNA from patients with invalid effect is （0.980.22 ）. The difference has no statistical significance（P0.05）. Conclusion: peripheral blood of patients with low TS mRNA expression has high sensitivity after oral oteracil chemotherapy and their curative effect is better. But there is no some significant correlation between oral oteracil chemotherapy and the expression of DPD mRNA in peripheral blood. Keywords Dihydropyrimidine dehydrogenase; Thymidylate synthase; Advanced gastric cancer; Chemotherapeutics; oteracil 早期胃癌的临床症状不明显，确诊时往往已是晚期。替吉奥作为一种口服的氟尿嘧啶 类药物具有毒副作用小，疗效可靠等优点，但是由于其临床治疗效果有较大的个体差异， 因此，探寻 1 种对替吉奥敏感的预测因子，对指导临床用药以及提高化疗效果有非常重要 的意义 1。我们通过对晚期胃癌患者外周血中的 TS mRNA 以及 DPD mRNA 的表达情况进 行检测，以探索其与替吉奥治疗晚期胃癌临床疗效之间的关系，现将结果总结报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 选取 2011 年 7 月至 2013 年 7 月期间我院初治并应用口服替吉奥进行化疗的晚期转移 性胃癌患者 34 例，所有患者均经病理学检查确诊为胃癌，影像学检查可见转移病灶。34 例男性 15 例，女性 19 例，年龄 4680 岁，平均年龄（62.26.7）岁。所有患者 ECOG 评 分2 分，之前并未接受过放化疗治疗，血常规、肝肾功能在化疗允许范围，无化疗禁忌， 且预计患者生存时间 3 个月以上。 1.2 方法 使用 Ficoll-Hypaque 法将抗凝血有核细胞分离，并将经焦磷酸二乙酯处理后的磷酸盐 缓冲液洗涤 2 次后，按照 TIANGEN 公司生产的 RNA 提取试剂盒上的说明书提取总 RNA，并 以此总 RNA 为 RT-PCR 循环的模板。具体方法参照 RevertAid 逆转录试剂盒上的说明书，引 物序列：TS Forward primer:5- AATCCGTCGAGCAGCGTT，Reverse primer:5-CCCTTA CCCTTACCCTTACCCTAA; PDP Forward primer:5- CTCCGGCTGTCACTTGGCTCTCT，Reverse primer: 5-AAGCAGTTCTTATCAGGATTTCTTTTCC。实验反应的条件为：总 RNA 模板在 94的 条件下持续 30 s 使其变性，退火 1 min，在 68 的条件下延伸 2 min，一共进行 35 个循 环，循环后的产物经过 1.5%的琼脂凝胶电泳进行分析。所有患者给予口服替吉奥胶囊进行 治疗，每天 80 mg/,早晚饭后各 1 次，连续使用 14 天，间隔 7 天，每 21 天为 1 个治疗 周期，连续使用 2 个周期。在化疗期间，所有患者均接受相应护肝、止吐、并根据患者血 细胞计数情况进行纠正贫血等治疗。于第二周化疗结束 1 周后行 CT 检查，对患者的病变 部位进行测量，进行疗效分析。在化疗期间，所有患者均接受相应护肝、止吐、并根据患 者血细胞计数情况进行纠正贫血等治疗。 1.3 疗效评定标准 采用实体瘤疗效评价 RICIST 标准 2进行疗效评价：CR（完全缓解）：CT 显示原有病 变组织完全消失超过 1 个月；PR（部分缓解）：原有可测量病灶最长径之和缩小30%超过 1 个月；SD（病情稳定）：原有可测量病灶最长径之和缩小30%或者增大20%；PD（病 情进展）：出现新病灶或原有可测量病灶最长径之和增大20%。以 CRPR 统计有效率 （RR） ；无效为 SDPD。 1.4 统计学处理 采用 SPSS15.0 软件进行分析，计量资料采用（ s）表示，并进行 t 检验，xX/TO(X) P0.05 为有统计学意义。 2 结果 2.1 替吉奥治疗的效果 34 例患者经过替吉奥治疗后 CR 6 例，PR 10 例，SD 11 例，PD 7 例，有效率为 47.06%。 2.2 替吉奥治疗效果与 TS mRNA 表达水平之间的关系 TS mRNA=2.61 归于高表达还是低表达？ 按照所有患者检测出的 TS mRNA 的平均值 2.61 为标准，本研究规定：TS mRNA 值 2.61 为 TS mRNA 高表达，2.61 为 TS mRNA 低表达，治疗有效患者的 TS mRNA 值为 （1.570.31） ，无效患者的 TS mRNA 值为（ 2.830.43） ，差异有统计学意义 （ 2=4.378，P=0.034）。 2.3 替吉奥治疗效果与 DPD mRNA 表达水平之间的关系 按照所有患者检测出的 DPD mRNA 的平均值 1.55 为标准，本研究规定：DPD mRNA 值1.55 为 DPD mRNA 高表达， 1.55 为 DPD mRNA 低表达，治疗有效患者的 DPD mRNA 值为（1.150.37） ，无效患者的 DPD mRNA 值为（0.980.22），差异无统计学 意义（ 2=3.637,P=0.0546）。 3 讨论 胃癌在我国各种消化道肿瘤中的发病率较高，早期诊断以及行根治性手术具有良好的 临床效果，但是早期胃癌的临床症状不明显，少数患者仅有恶心、呕吐等类似胃溃疡的消 化道症状，部分患者在出现体重减轻与疼痛症状前来就诊时已经是晚期。替吉奥是一种胃 癌晚期患者化疗所用到的口服氟尿嘧啶类药物，作为一种复方的胶囊制剂，其组成是由氟 嗪酸钾、吉莫斯特以及替加氟按照物质量 1：0.4：1 的比例组合而成 3，其中，替加氟是 5氟尿嘧啶的前体药物，在体内转化成 5氟尿嘧啶后可以抗肿瘤；氟嗪酸钾可以影响 5 氟尿嘧啶在肠道内的分布情况，进而降低消化道的毒副作用；吉莫斯特则抑制 5氟尿 归于高表达还是低表达？ 嘧啶的分解，提高其抗肿瘤活性 4-5。陈静等通过研究发现替吉奥治疗晚期胃癌的疗效肯 定，而且毒副作用较轻，而且患者的耐受情况较好 6。TS 作为催化 5氟尿嘧啶的活性代 谢产物 dUMP 的必要 DNA 聚合酶，它可以影响 DNA 的合成，但也可以使 5氟尿嘧啶的治疗 效果下降，TS 高水平表达的患者预后往往较差。相关研究表明，TS mRNA 以及 TS 蛋白水 平与 5氟尿嘧啶的治疗效果呈负相关 7。日本学者 Miyazaki 等的研究也证实了 TS mRNA 的表达水平可以作为替吉奥化疗效果的预测因子 8。DPD 是人体内分解代谢 5氟 尿嘧啶的限速酶，人体中仅有 1%3%的 5氟尿嘧啶进行了合成代谢并参与抗肿瘤反应， 这是由于大量的 5氟尿嘧啶被 DPD 所灭活，因此，DPD 的合成与分解与 5氟尿嘧啶的抗 肿瘤效应密切相关。大量的研究结果显示 9-10，DPD 的生物活性与 5氟尿嘧啶的治疗效果 呈负相关，但是吉莫斯特则抑制 DPD 作用下的 5氟尿嘧啶分解，因此，DPD 能否作为替吉 奥化疗效果的预测因子目前还没有明确的报道。在本研究中，替吉奥治疗有效患者的 TS mRNA 表达水平与平均值相比呈一种低表达的状态，无效患者的 TS mRNA 的表达水平则 较高；替吉奥治疗有效与无效患者的 DPD mRNA 值与均值相比均较低，且无显著差别。 因此，外周血中 TS mRNA 低表达的患者对口服替吉奥化疗的敏感性高，疗效较好，其表 达水平可以作为替吉奥化疗效果的预测因子，但口服替吉奥化疗的疗效与外周血中 DPD mRNA 的表达情况则无显著相关。 参考文献 1 陈英华，傅建伟，邓媛，等.晚期胃癌患者外周血中 TS 和 DPD mRNA 的表达对替吉奥 化疗疗效的影响J.重庆医学，2013，32(12)：1357-1359. 2 Therasse P,Arbuck SC, et al.New guidelines to evaluation the response to treatment in solid tumorsJ.JNCL,2000,92(3)