液体制剂与注射剂药科大学药剂学课件

液体制剂与注射剂 液体制剂与注射剂-药科大学药剂学课件 * 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 低分子溶液低分子溶液剂剂剂剂 高分子溶液高分子溶液剂剂剂剂 混混悬剂悬剂悬剂悬剂 乳乳 剂剂剂剂 1nm 1-100 nm 100 nm 500 nm 溶液剤溶液剤有几种有几种 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 第六节节 乳剂剂 (emulsions) 定义 乳剂系指两种互不相溶的液体，乳剂系指两种互不相溶的液体， 其中其中一种液体一种液体以小液滴状态分散在以小液滴状态分散在 另一种液体另一种液体中所形成的中所形成的非均相分散体系非均相分散体系。 分散 非均相 一种另一种 乳剂 均相 （溶液） Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 特征特征 热力学不稳定体系热力学不稳定体系聚集聚集 动力学不稳定体系动力学不稳定体系沉降或漂浮沉降或漂浮 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 本节节研究的主要内容 一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定 一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （一）乳剂的组成 一、乳剂的组成、种类、特点 水相 water phase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂 基本组成 其他组成 防腐剂、调味剂、防腐剂、调味剂、 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 基本型 O/WW/O （二）乳剂的种类 复合型 W/O/W O/W/O 内相 外相内相 外相 水包油油包水 水包油包水 油包水包油 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 O/W型乳剂W/O型乳剂 外观乳白色油状色近似 稀释可用水稀释可用油稀释 导电性导电 不导电或 几乎不导电 水溶性颜料外相染色内相染色 油溶性颜料内相染色外相染色 O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 决定乳剂类型的因素是什么？ 乳化剂的种类 乳化剂的性质 相体积比() 相体积比() 分散相体积 乳剂总体积 100 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 根据大小分类根据大小分类 1. 普通乳(emulsion) 1100m。 2.亚微乳 (Submicroemulsion) 0.11.0m 3.毫微乳(millimicroemulsion) 10100nm 纳米乳（nanoemulsion) 4.复乳(multiple emulsions) 50m以下 W/O/W ， O/W/O Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）乳剂的作用特点 液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利 用度高； 油性药物的乳剂计量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少 刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 二、二、乳化剂乳化剂 emulsifieremulsifier （一）乳化剂的基本要求（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类（二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机理（三）乳化剂的乳化机理 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （一）乳化剤基本要求 有有较强的乳化能力：较强的乳化能力：油水两相间的界面张力油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜；形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）；（口服、外用、注射给药）； 受各种因素的影响小：受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。酸、碱、辅助乳化剂等。 vv上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）（二）乳化乳化剂剂剂剂的种的种类类类类 1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类剂类 3. 固体粉末类类 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1. 高分子化合物 阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) 明胶(gelatin) 磷脂(lecithin) 杏树胶(almond) 胆固醇（cholesterol) 其它 (others) Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2. 表面活性剂类剂类 阴离子型表面活性剂 极性 亲水 非极性 疏水 Na+- 阴离子型 非离子型 活性部位（-） O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙 常用于外用乳剂！常用于外用乳剂！ Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 非离子型表面活性剂 脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ） Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 非离子型乳化剂剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药给药可能 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 微细细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 3. 固体粉末类类 固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！ 90则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1辅助乳化剂 2防腐剂 3抗氧剂 4. 甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通 常需要向乳剂中加入各种附加剂。 三、乳剂的附加剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1辅辅助乳化剂剂 二二种类型种类型： ： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等 目的目的： ： 防止液滴的合并，提高稳定性。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2防腐剤 苯甲酸、尼泊金类、 山梨醇等。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3抗氧剂剂 油相用: 没食子酸丙酯 抗坏血酸棕榈酸酯 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 二叔丁基对甲酚（BHT）等 水相用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等; Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 4. 甜味剂剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入甜味剂和香料 参考液体制剂！ Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 四、乳剂剂的制备备及常用设备设备 （一）乳剂的处方拟定 （二）乳剂中药物加入方法 （三）乳剂的制备方法 （四）常用乳化设备 （五）影响乳化的因素 （六）举例 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （一）乳剂的处方拟定 1. 1. 乳剂类型的确定（乳剂类型的确定（O/WO/W，W/OW/O） 2 2油相的选择（油相的选择（OO？）？） 3 3乳化剂选择乳化剂选择 （1 1）根据乳剂的类型选择）根据乳剂的类型选择 （2 2）根据乳剂的给药途径选择）根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂口服乳剂 外用乳剂外用乳剂 注射用乳剂注射用乳剂 （3 3）混合乳化剂的选择）混合乳化剂的选择 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 混合乳化剂剂中HLB值值的调节调节 HLB亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance) 亲油性亲水性 PEG石蜡 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 表2- 油相乳化所需的HLB值值 油 相O/W型W/O型油 相O/W型W/O型 月桂酸16-凡士林94 蜂 蜡124 无水羊 毛脂 108 鲸蜡醇15-硬脂酸1518- 硬脂醇14 棉子油105 液体石蜡（ 轻） 10.54蓖麻油14- 液体石蜡（ 重） 10124亚油酸16- 油酸17- Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1. 最适HLB值使用混合乳化剂。 2. 混合乳化剂的HLB有加合性。 注 阴阴离子型和离子型和阳阳离子型乳化剂不离子型乳化剂不 能混合使用能混合使用反应！。反应！。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 混合物的HLBAB计算公式 l式中， l WA乳化剂A的重量（或百分重量）； lWB乳化剂B的重量（或百分重量）； l HLBA乳化剂A的HLB值； l HLBB乳化剂B的HLB值。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）乳剂中药物加入方法 w亲油性药物溶解于油相； w亲水性药物溶解于水相； w药物既不溶于油相也不溶于水相用亲 和性大的液相研磨药物，制成乳剂。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）乳剂的制备方法 1手工法 （1）干胶法： 油乳化剂 （2）湿胶法： 水乳化剂 （3）直接混合法 水 乳剂 油 乳剂 油水乳化剂乳剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2机械法 油相水相乳化剂 乳化机在机械力作用下形成乳剂 ： 成形、粒度 乳剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （四）常用乳化设备 乳钵 胶体磨 超声波乳化器 高压乳匀机 纳米机 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 纳米机的工作示意图？ 試料投入！試料投入！ 試料吸入試料吸入 ！ 高圧送液！高圧送液！ Max.Max. MPaMPa 剪切力剪切力！ 冲击力冲击力！ ( (超音波高周波超音波高周波etcetc） ） Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 乳化剂的性质乳化剂的性质 w乳化剂的HLB值 w乳化剂的溶解度 （五）乳化的影响因素 乳化剂的用量乳化剂的用量影响液滴大小 常用量： 5100g/L； Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 相容积比（） 适宜相容积比： 4060%；普通74%以下。 50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的条件下： 值大时分层速度慢稳定！ 相容积比() 分散相体积 乳剂的总体机 100 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 乳化温度和时间 时间过长：易絮凝 温度： 通常制备温度： 左右 温度高粘度下降 有利于乳剂的形成； 缺点膜膨胀，稳定性下降 非离子性乳化剂不能超过昙点（cloud point)。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （六）例（自学） 鱼肝油乳（cod liver oil emulsion） 处方 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量 全量 1000ml Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 五、乳五、乳剂剂剂剂的物理的物理稳稳稳稳定性定性 分层 絮 凝 转 相 合并 、破 坏 酸 败 Creaming flocculation Phase inversion Coalescence breaking acidification emulsion Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （一）（一）分层分层 放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象 。也叫乳析 分层的主要原因：分层的主要原因：密度差（由重力产生） 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程可逆过程 容易引起絮凝和破坏。 分层特点分层特点 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）絮凝 w乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成 均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 w w 絮凝的主要原因絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力） 轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。 絮凝特点絮凝特点 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）转相 O/W型乳剂 W/O型乳剂 W/O O /W 乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型； 相容积比的变化： W/O型乳剂50%60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。 转相的原因： Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （四）合并和破坏 合并合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 w w 乳剂的破裂乳剂的破裂（breaking or creaking） w乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现 象。 w合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏） 不可逆过程！ Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （五）酸败 抗氧剂 防腐剂 光、热、空气等微生物等 变质乳剂 有效措施 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 * 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 七、乳剂的质量评定（自分） （一）乳剂的粒径和粒度分布的测定 （二）分层现象的观察 （三）液滴合并速度的测定 （四）稳定常数的测定 （五）粘度的测定 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 注射剂 * 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 灭菌制剂与无菌制剂 q第一节 概述 q第二节 注射剂 q第三节 注射剂的制备 q第四节 输液 q第五节 注射用无菌粉末 q第六节眼用制剂 q第七节其他灭菌与无菌制剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 第一节 概述 w灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内 或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂 。由于这类制剂直接作用于人体血液系 统，在使用前必须保证处于无菌状态， 因此，生产和贮存该类制剂时，对设备 、人员及环境有特殊要求。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1灭菌和灭菌法 w（1）灭菌（sterilization）：系指用物理 或化学等方法杀灭或除去所有致病和非 致病微生物繁殖体和芽胞的手段（过程 ）。 w（2）灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或除去所有致 病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法 或技术。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2无菌和无菌操作法 w（1）无菌（sterility）：系指在任一指定 物体、介质或环境中，不得存在任何活 的微生物。 w（2）无菌操作法（aseptic technique） ：系指在整个操作过程中利用或控制一 定条件，使产品避免被微生物污染的一 种操作方法或技术。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3防腐和消毒 w（1）防腐（antisepsis）：系指用物理 或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的 手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁 殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐 剂。 w（2）消毒（disinfection）：系指用物理 或化学方法杀灭或除去病原微生物的手 段。对病原微生物具有杀灭或除去作用 的物质称消毒剂。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 中国药典对不同给药途径的药物制剂 大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌 制剂（即限菌制剂）。限菌制剂是指允 许一定限量的微生物存在，但不得有规 定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂 不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有 害菌。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1定义 w根据药物制剂除去活微生物的制备工艺 ，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂 。 （1）灭菌制剂：系指采用某一物理 、化学方法杀灭或除去所有活的微生物 繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 w（2）无菌制剂：系指采用某一无菌操作 方法或技术制备的不含任何活的微生物 繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2种类 w 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括 ： w注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉 针等； w眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、眼用 软膏剂和凝胶剂等； w植入型制剂，如植入片等； w创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶 液、软膏剂和气雾剂等； w手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 二、灭菌与无菌技术 w采用灭菌与无菌技术的主要目的是：杀 灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最 大限度地提高药物制剂的安全性，保护 制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。 w药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理 灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （一）物理灭菌技术 w利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳 定的特性，采用加热、射线和过滤方法 ，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭 菌法，亦称物理灭菌技术。 l该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、 过滤灭菌法和射线灭菌。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1干热灭菌法 w系指在干燥环境中进行灭菌的技术。 w（1）火焰灭菌法 w（2）干热空气灭菌法。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （1）火焰灭菌法 w系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法 灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰 材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品 与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （2）干热空气灭菌法 w系指用高温干热空气灭菌的方法。该法 适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不 允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基 质、注射用油等）和耐高温的粉末化学 药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部 分药品的灭菌。 l在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物 的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能 达到灭菌的目的。因此，干热空气灭菌法采 用的温度一般比湿热灭菌法高。为了确保灭 菌效果，一般规定为：135145灭菌35h； 160170灭菌24h；180200灭菌0.51h 。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2湿热灭菌法 w系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行 灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力 强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该 法的灭菌效率比干热灭菌法高。 是药物制剂生产过程中最常 用的方法。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 湿热灭 菌法 热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 低温间歇灭菌法 1 煮沸灭菌法 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （1）热压灭菌法 w系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物 的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭 菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞 ，适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药 物制剂，玻璃容器、金属容器、瓷器、 橡胶塞、滤膜过滤器等。 在一般情况下，热压灭菌法所需的温度（ 蒸气表压）与时间的关系为： 115（67kPa）、30min； 121（97kPa）、20min； 126（139kPa）、15min。 在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭 菌温度和时间。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 影响湿热灭菌的主要因素有 w1）微生物的种类与数量：微生物的种类 不同，耐热、耐压性能存在很大差异， 不同发育阶段对热、压的抵抗力不同， 其耐热、压的次序为芽胞繁殖体衰老 体。微生物数量愈少，所需灭菌时间愈 短。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2）蒸气性质 w 饱和蒸气 w蒸气 湿饱和蒸气 w 过热蒸气 饱和蒸气热含量较高，热 穿透力较大，灭菌效率高 湿饱和蒸气因 含有水分，热 含量较低，热 穿透力较差， 灭菌效率较低 过热蒸气温度高于饱和蒸气， 但穿透力差，灭菌效率低 l应采用 饱和蒸气 。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3）药品性质和灭菌时间 w一般而言，灭菌温度愈高，灭菌时间愈 长，药品被破坏的可能性愈大。因此， 在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑 药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前 提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌 时间。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 4）其他 w介质pH对微生物的生长和活力具有较大 影响。一般情况下，在中性环境微生物 的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环 境则不利于微生物的生长和发育。介质 中的营养成分愈丰富（如含糖类、蛋白 质等），微生物的抗热性愈强，应适当 提高灭菌温度和延长灭菌时间。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 w使用热压灭菌柜时，为保证灭菌效率， 应注意的事项是： w必须使用饱和蒸气； w必须排尽灭菌柜内空气 w灭菌时间应以全部药液温度达到所要 求的温度时开始计时 w灭菌完毕后必须先停止加热，逐渐减 压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸气 ，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开 灭菌柜，1015min后全部打开。 若有空气存在，压力表的指示压力并非纯蒸气 压，而是蒸气和空气二者的总压，灭菌温度难 以达到规定值。实验证明，加热蒸气中含有1% 的空气时，传热系数降低60%。因此，在灭菌 柜上往往附有真空装置，以便在通入蒸气前将 柜内空气尽可能抽尽； Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （2）流通蒸气灭菌法 w系指在常压下，采用100流通蒸气加热 杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为 3060min。该法适用于消毒及不耐高热 制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽 胞，是非可靠的灭菌法。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （3）煮沸灭菌法 w系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方 法。煮沸时间通常为3060min。该法灭 菌效果较差，常用于注射器、注射针等 器皿的消毒。必要时可加入适量的抑菌 剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等， 以提高灭菌效果。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （4）低温间歇灭菌法 w系指将待灭菌物置6080的水或流通 蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后 ，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中 的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、 放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞。 该法适合于不耐高温、热敏感物料和制 剂的灭菌。其缺点是费时、工效低、灭 菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌 效率。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3过滤灭菌法 w系指采用过滤法除去微生物的方法。该 法属于机械除菌方法，该机械称为除菌 过滤器。 w该法适合于对热不稳定的药物溶液、气 体、水等物品的灭菌。 w常用的除菌过滤器有：0.22m或 0.3m的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔 玻璃滤器。过滤灭菌应在无菌条件下进 行操作，为了保证产品的无菌，必须对 过滤过程进行无菌检测。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 4射线灭菌法 w 系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微 生物和芽胞的方法。 w（1）辐射灭菌法：系指采用放射性同位 素（60Co和137Cs）放射的射线杀灭微生 物和芽胞的方法。 w本法适合于热敏物料和制剂的灭菌，常 用于维生素、抗生素、激素、生物制品 、中药材和中药制剂、医疗器械、药用 包装材料及药用高分子材料等物质的灭 菌。 l其特点是：不升高产品温度，穿透力强 ，灭菌效率高；但设备费用较高，对操 作人员存在潜在的危险性，对某些药物 （特别是溶液型）可能产生药效降低或 产生毒性物质和发热物质等。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （2）微波灭菌法 w采用微波（频率为300 MHz300 kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽 胞的方法。 w该法适合液态和固体物料的灭菌，且对 固体物料具有干燥作用。其特点是：微 波能穿透到介质和物料的深部，可使介 质和物料表里一致地加热。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （3）紫外线灭菌法 w系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物 和芽胞的方法。用于紫外灭菌的波长一 般200300nm，灭菌力最强的波长为 254nm。该方法属于表面灭菌。 w该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空 气；不适合于药液的灭菌及固体物料深 部的灭菌。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）化学灭菌法 w化学灭菌法系指用化学药品直接作用于 微生物而将其杀灭的方法。 w对微生物具有触杀作用的化学药品称杀 菌剂，可分为 气体灭菌剂 w 液体灭菌剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1气体灭菌法 w系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲 醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等） 进行灭菌的方法。 w该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭 菌的医用器具、设备和设施等的消毒， 亦用于粉末注射剂，不适合对产品质量 有损害的场合。同时应注意残留的杀菌 剂和与药物可能发生的相互作用。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2药液灭菌法 w系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。 该法常应用于其他灭菌法的辅助措施， 适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。 常用消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘 溶液、0.1%0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭 ）溶液、酚或煤酚皂溶液等。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）无菌操作法 w无菌操作法系指整个过程控制在无菌条 件下进行的一种操作方法。该法适合一 些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮 试液、海绵剂和创伤制剂的制备。按无 菌操作法制备的产品，一般不再灭菌， 但某些特殊（耐热）品种亦可进行再灭 菌（如青霉素G等）。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1无菌操作室的灭菌 w （1）甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌 较彻底，是常用的方法之一。 w 液态甲醛 甲醛蒸气 进风 道 w 无菌室 w关闭密熏1224h 清除甲醛 蒸气 w 开启排风设备 通入无菌 空气。 加热夹层锅 鼓风机 室内湿度60%，温度25 25%的氨水经加热 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （2）紫外线灭菌 w是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用 于间歇和连续操作过程中。一般在每天 工作前开启紫外灯1h左右，操作间歇中 亦应开启0.51h，必要时可在操作过程 中开启（应注意操作人员眼、皮肤等的 保护）。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （3）液体灭菌 w是无菌室较常用的辅助灭菌方法，主要 采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2% 苯扎溴铵或75%乙醇喷洒或擦拭，用于 无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方 面的灭菌。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2无菌操作 w主要场所:无菌操作室、层流洁净工作台 和无菌操作柜 w无菌操作所用的一切物品、器具及环境 ，均需按前述灭菌法灭菌 w操作人员:进入无菌操作室前应洗澡，并 更换已灭菌的工作服和清洁的鞋子，不 得外露头发和内衣，以免污染。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （四）灭菌参数（F值和F0值） w为了保证产品的无菌，有必要对灭菌方 法的可靠性进行验证. wF与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数 。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1D值 w研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等 作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程 ，即： w w 或 lgNt lgN0 - kt/2.303 w式中，N0原有微生物数；Nt灭菌时间为t时 残存的微生物数；k杀灭速度常数。 lgNt对t 作图得一直线 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1D值 w令斜率的负倒数为D值，即： w D=2.303/k= t/ lgN0-lgNt w =t/(lg100-lg10) w 在一定温度下，杀灭90%微生物（或残 存率为10）所需的灭菌时间。 wD值随微生物的种类、环境和灭菌温度变 化而异。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2Z值 w灭菌条件不同，其灭菌速率也不同。当温度升 高时，速度常数k增大，因而D值（灭菌时间） 随温度的升高而减少。在一定温度范围内（ 100138）lgD与温度T之间呈直线关系。 wZ= T1 - T2 / ， w降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间 减少到原来的1/10所需升高的温度。 lgD2-lgD1 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 wD2/D1=10T1-T2/Z w设Z=10，T1=110，T2=121。 w按3-4式计算可得：D2=0.079D1。 w即110灭菌1min与121灭菌0.079min 的灭菌效果相当。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3F值 w在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产 生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给 定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当 的时间（equivalent time）。F值常用于 干热灭菌，以min为单位，其数学表达式 为： Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 4F0值 w在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产 生的灭菌效果与121、Z值为10所产 生的灭菌效果相同时所相当的时间（min ）。F0值目前仅限于热压灭菌。物理F0值 的数学表达式为： 也就是说，不管温度如何变化，t 分钟内的灭菌效果相当于温度在 121下灭菌F0分钟的效果，即 它把所有温度下灭菌效果都转化 成121下灭菌的等效值。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 灭菌过程中不同时间的温度 时间 （ min ） 0123456789 39 4 0 4 1 4 2 4 3 4 4 温度 （ ） 1 0 0 1 0 2 1 0 4 1 0 6 1 0 8 1 1 0 1 1 2 1 1 5 1 1 4 11 5 1 1 0 1 0 8 1 0 6 1 0 2 1 0 0 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 按表15-3中数据用式15-11计算如下: Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 三、空气净化技术 w空气净化技术是以创造洁净的空气为主 要目的的空气调节措施。药物制剂行业 中的空气净化需要生物洁净，即在除掉 空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生 物等。药品的净化过程是在净化的空气 环境中进行的防止药品受到污染、提高 药品质量的重要措施之一。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 洁净 级别 尘粒 粒径 (m) 尘粒数 粒/英尺3粒/L 1000.51003.5 10000.5100035 10 000 0.5 5.0 10000 65 350 2.3 100 000 0.5 5.0 100000 700 3500 25 洁净室标准 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 层流空气净化技术 w层流：是指空气流线呈平行，又称平行 流或单向流。由于层流的流线为单一方 向且相互平行，各流线间的尘粒不易从 一个流线扩散到另一流线上去。层流常 用于100级的洁净区。层流分为垂直层流 与水平层流， Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 垂直层流以高效过滤器为送风口布满顶棚，地 板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。 实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流 。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 水平层流以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应 壁面为回风墙，气流以水平方向流动。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 乱流 w乱流的气流具有不规则的运动轨迹，习 惯上也称紊流。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 a、b形式可达到1000级，c、d可达到 10000级，e形式只能达到10万级。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 第二节 注射剂 q一、概述 q二、热原 q三、注射剂处方组成 q四、注射剂制备 q五、注射剂的质量检查 q六、处方举例 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 一、概述 q（一）、注射剂的定义 q 注射剂(Injection):系指药物制 成的供注入体内的灭菌或无菌溶液 、乳浊液和混悬液以及供临用前配 成溶液的无菌粉末。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）分类 q注射剂按分散系统可分四类 q1、 溶液型注射剂 2、 乳剂型注射剂 3、混悬型注射剂 4、注射用无菌粉末 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）、注射剂的给药途径 1、 静脉注射 2、 脊椎腔注射 3、 肌内注射 4、 皮下注射 注射于真皮和肌内之间软组织 5、 皮内注射 注于表皮和真皮之间 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （四）、注射剂的特点 1、 药效迅速作用可靠 2、 适用于不宜口服的药物 3、 适用于不能口服给药的病人 4、 可以产生局部定位作用 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 注射剂也存在一些缺点 q 1. 使用不便且注射疼痛 q 2. 制造过程复杂 q 要求一定的设备条件，生产费用较 大，价格也较高 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （五）、注射剂的质量要求 1、 无菌 2、 无热原 3、 澄明度 4、 安全性 5、 渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或 接近。 6、 pH：注射剂的pH要求与血液相等或接近， 血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内 7、 稳定性 8、 降压物质 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 二、 热原 q1.热原的概念 w2.热原的组成 w3.热原的性质 w4.污染热原的途径 w5.热原的除去方法 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1.热原的概念67 q热原(Pyrogens):是微生物的代谢产物 。 q大多数细菌都能产生，致热能力最强的 是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。因不 排除体外，所以也叫内毒素。霉菌甚至 病毒也能产生热原 q输入带有热原的输液的结果：体温升高 ，寒战，昏迷、危及生命。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2.热原的组成 q热原： 是微生物的一种内毒素，是由磷脂 、脂多糖和蛋白质所组成的复合物 ，其中脂多糖是内毒素的主要成分 ，具有特别强的热原活性， q内毒素=热原=脂多糖。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3. 热原的性质 (1) 耐热性 在通常注射剂灭菌的条件下 ，不足以使热原破坏。 (2) 滤过性 ：热原体积小，一般滤器均可 通过。 (3) 水溶性 (4) 不挥发性蒸馏法制备注射用水依据此 性质， (5) 其它 能被强酸、强碱破坏，也能被 强氧化剂所钝化，超声波也能破坏热原 。 热原在60加热1小时不受影响， 100也不会发生热解， 18034小时，2503045分钟或 6501分钟可使热原彻底破坏。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 4.污染热原的途径 (1) 从溶剂中带入 注射剂出现热原的主要原因。 (2) 从原辅料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器带入 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 5.热原的除去方法 q(1) 高温法 : q(2) 酸碱法 q(3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，同 时有助滤脱色作用，使用较广。常用量 为0.1%0.5%。 (4) 离子交换法 q(5) 凝胶滤过去 q(6) 用反渗透法 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 三、 注射剂的处方组成 w（一）注射用原料：注射用规格 w（二）注射用溶剂 w（三）注射用附加剂 w（四）注射剂的等渗与等张调节 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （二）注射用溶剂 w1、注射用水 w2、注射用油 w3、其他注射用溶剂 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1、注射用水 (1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水 (2) 注射用水的质量要求 (3)注射用水的制备 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 (1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水 A、几种水的概念 B、几种水的用途 C、几种水的区别 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 A.几种水的概念 q纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其适宜方法制得的供药用的 水，不含任何附加剂。 q注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。 q灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的 水。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 B.几种水的用途 w纯化水可作为配制普通药物制剂的 溶剂或试验用水，不得用于注射剂 的配制。 注射用水为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水主要用于注射用灭菌 粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 C.几种水的区别 水的名称细菌热原澄明度 纯化水 注射用水通过检查 灭菌注射用 水 通过检查通过检查通过检查 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 (2) 注射用水的质量要求 q 注射用水的质量要求在中国药典 2000年版中有严格规定。 q除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯 化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳 、易氧化物、不挥发物及重金属等均应 符合规定外，必须通过热原检查。制备 后12小时使用。 （P64） Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 (3) 注射用水的制备 wA、原水的处理 w 原水处理方法 wB、蒸馏法制备注射用水 离子交换法 电渗析法 反渗透法 塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器 1 1-低浓度 半透膜 渗透 2-高浓度 反渗透 1 2 水走向 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 2、注射用油 注射用油的质量要求：: q注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色 6号标准比色液；在10时应保持澄明。 q碘值为79128；碘值说明油中不饱和键的多少 ，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射 用 q皂化值为185200；皂化值表示油中游离脂肪酸 和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类 和纯度。 q酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多 少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度 q常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 3、其他注射用溶剂 (一) 乙醇 (二) 甘油 (三) 丙二醇 (四) 聚乙二醇(PEG) (五) 二甲基乙酰胺(DMA) Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （三）、注射剂的附加剂 q为了提高注射剂的有效性、安全性 与稳定性，注射剂中除主药外还可 添加其它物质，这些物质统称为“附 加剂”。 q常用的附加剂见表3-4 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 （四）注射剂的渗透压调节 w1)等渗溶液与等张溶液： w等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指 渗透压与血浆相等的溶液， w所谓等张溶液(Isotonic solution)是 指与红细胞膜张力相等的溶液，在 等张溶液中既不会发生红细胞体积 改变，更不会发生溶血，所以等张 是个生物学概念。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 w(2)冰点降低数据法： w冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的 冰点为-0.52，因此任何溶液，只要其冰点降 低0.52,即与血浆等渗 w W =( 0.52-a )/b 。 wW：100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克 数(%, g/ml)。a: 未经调整的低渗溶液的冰点 下降度。b: 用以调整等渗的等渗调节剂 1%(g/ml)溶液的冰点下降度。 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 举例 w配制100ml 2%的盐酸普鲁卡因溶液，需加多少 氯化钠，使成等渗溶液？ w W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%） w提示：对于稀溶液，冰点下降度近似与溶液浓度 成比例关系。 w1%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.12 则2%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.24 1%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58 若 配制1000ml需多少氯化钠？ Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 1%的氯化钠溶液冰点下降度是0.58 x%的氯化钠溶液冰点下降度是0.52 X=0.9 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 w(3)氯化钠等渗当量，即与1g药物 呈等渗效应的氯化钠量。 wX=0.009V EW wX：配制体积V的等渗溶液需加氯化钠 的量。 wV:欲配等渗溶液的体积 wE：药物的等渗当量 wW：配制用药物的重量 w0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所 含氯化钠的量(g) Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 w例如头孢噻吩钠的氯化钠等渗当 量为0.24，若配制2%的头孢噻吩 钠溶液100ml，欲使其等渗，需加 入氯化钠多少？ wX=0.009 100 0.24 2% 100= w0.9 0.242 = 0.42g Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 例2 w配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，应 加多少NaCl？ 已知 E=0.21 w解： wX=0.009xV-EW wX=0.009x150-0.21x3=0.72(g) Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 第三节 注射剂的制备 Date 液体制剂与注射剂-药科大学药剂 学课件 第三节 注射剂的