和arb类药物在糖尿病肾病中的应用课件

ACEI和ARB类药物 在糖尿病肾病中的应用 肾脏与血压 肾脏对循环容量的调节 1，利钠肽 排钠利尿 2，花生四烯酸（AA）代谢产物（前列腺素E2、前列环素） 抑制钠的重吸收，排钠利尿 3,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 醛固酮能促进钠水 重吸收 4，抗利尿激素促进钠水重吸收 5，肾脏交感神经活性促进钠水重吸收钠水潴留 肾脏对外周血管阻力的调节(收缩和舒张血管物质) 肾素-血管紧张素系统 内皮素 交感神经释放的介质 花生四烯酸（ AA ）代谢产物 激肽释放酶-激肽系统 内皮源血管舒张因子 一氧化氮(NO) 肾素-血管紧张素系统（RAS） 肾素（renin） 血管紧张素原（angiotensinogen） 血管紧张素 (angiotensin) 血管紧张素转化酶 （angiotensin-converting enzyme，ACE） 血管紧张素（angiotensin ） 血管紧张素受体（angiotensin receptors） 血管紧张素的生物学作用 全身血流动力学改变 促进细胞增生和肥大 促进活性氧（ROS）产生 促进转化生长因子-（TGF -）产生 促进炎性介质的产生 粘附分子、内皮素等 刺激化学趋化因子的产生 MCP-1 促进凝血、抑制纤溶反应 其他 促进细胞凋亡，影响胰岛素和脂质代谢 RAS在肾脏疾病中的作用 RAS包括循环和局部两部分，过度兴 奋参与许多肾脏疾病，其中局部RAS作用 日益受到重视 局部主要存在于 近端肾小管 系膜细胞 足细胞 间质细胞 高血压 肾脏内血流动力学异常 蛋白尿 肾小球硬化和肾间质纤维化 RAS在肾脏疾病中的作用 阻断RAS的手段 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂 肾素受体阻断及糜蛋白酶阻断 心肾疾病的相互影响 心脏是为循环系统提供动力的核心 肾脏在维持内环境稳定方面发挥重要作用 ，通过维持血容量，来维持血液动力学稳 定 在生理上心肾相互依存 在病理状态下心肾相互影响 肾脏病对心脏的影响 慢性肾脏病(CKD)在世界范围内是一个严重 的健康问题，美国CKD的发病率为11%， 中国CKD的发病率10% 美国的统计数据显示需要透析或肾移植的 病人1998年为32万，预计2010年65万 K/DOQI 终末期肾病患者合并心血管疾病后，年死 亡率是普通人群的10-30倍 接受肾移植患者心血管病的死亡率占总死 亡率的30%-50% 叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease 普通人群和CKD患者中心血管疾病的发生情况 缺血性心脏病 （临床） 左室肥厚 （超声） 心力衰竭 （临床） 普通人群8%-13%20 %3%-6% CKD3-4期 (糖尿病和非糖尿病肾病) NA25 % -50 %NA CKD1-4期 (肾移植术后) 15%50%-70%NA CKD5期 (血液透析) 40%75%40% CKD5期 (腹膜透析) 40%75%40% 叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease 心脏病对肾脏的影响 心力衰竭外周淤血，静脉压升高肾脏 淤血肾功能不全 心脏介入治疗的普及造影剂肾病（CIN） 的发生率升高 13%非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心 脏介入治疗后血肌酐较基础值升高25%以 上或绝对值超过44.2mol/L（0.5mg/dl） 引起造影剂肾病 约0.5%-2%发展到透析 住院死亡率36% 2年存活率19% 叶平、程庆砾Clinical Cardiorenal Intersection Disease CKD患者心血管疾病的危险因素 传统传统 危险险因素非传统传统 危险险因素 老年人蛋白尿 男性高半胱氨酸 高血压压脂蛋白A和载载脂蛋白A亚亚型 高LDL-C脂蛋白碎片 低HDL-C贫贫血 糖尿病钙钙/磷代谢谢异常 吸烟细细胞外容量负负荷增加 缺乏体力活动动电电解质质失衡 更年期氧化应应激 心血管病家族史炎症（CRP） 左室肥厚营营养不良 血栓形成因素 睡眠障碍 NO/内皮素的平衡破坏 慢性肾脏疾病的定义 1、肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功 能异常，伴/不伴GFR降低，表现为下列之一： 病理异常；或 有肾损害指标，包括血或尿成分异常，或 影像学检查异常 2、GFR60ml/min/1.73m个月，有或 无肾损害 K/DOQI 慢性肾脏疾病的分期 分 期描 述 GFR (ml/min/1.73m2) 1肾损害；GFR正常或90 2肾损害伴GFR轻度6089 3中度GFR3059 4重度GFR1529 5肾衰竭15 简化的MDRD方程 GFR=186(Scr)-1.154年龄 -0.203(0.742女性)(1.210非裔) K/DOQI 我国对慢性肾功能不全的分期 分期描述GFR（ml/min/1.73m2） 代偿期5080 失代偿期2550 肾衰竭期1025 尿毒症期10 肾衰竭的定义 肾衰竭是指GFR15ml/min/1.73m2, 此时常伴有尿毒症的症状与体征，或需开 始给予肾脏替代治疗（透析或移植）来治 疗GFR降低的并发症，否则患病率、病死 率将升高。 有些病人由于出现尿毒症症状，在 GFR15ml/min/1.73m2时就需要透析或肾 移植治疗。 糖尿病肾病Mogensen分期 分期 临床表现病理学表现 肾小球高滤过 和肾脏肥大期 无无病理学损伤 正常白蛋白尿期GFR高出正常水平，运动后UAE升高 20g/min，休息后恢复正常 5g/min GBM增厚，系膜 区基质增多 早期糖尿病肾病期 （持续微量白蛋白期） GFR开始下降到正常， UAE持续升高, 血压升高，ACR30-300g/mg 肾小球结节样 改变和小动脉 玻璃样变 临床糖尿病肾病期持续大量蛋白尿，UAE200g/min， 30%患者出现肾病综合征，GFR持续明 显下降 出现典型的K- W结节 终末期肾衰竭GFR 15ml/min.1.73m2，蛋白尿减少肾脏缩小 指南 1：糖尿病肾病的筛查和诊断 患有糖尿病的CKD病人可以表现为糖尿病肾病 ，也可以不表现为糖尿病肾病。 缺乏明确诊断的情况下，糖尿病和肾病病人 的评估应该包括针对以下病因的研究探讨。 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 1.1 糖尿病病人应该每年进行糖尿病肾病的筛查。 最初的筛查范围包括： 型糖尿病诊断后5年的病人或 型糖尿病诊断成立的病人 1.1.1 筛查应该包括： 定点尿样尿蛋白/肌酐比率（ACR）的检测 ACR=尿蛋白(mgL)尿肌酐(gL) 血清肌酐的检测和GFR的计算 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 微量白蛋白尿(MAU)和肾小球滤过率(GFR)的 评估是糖尿病肾病筛查的标准检查。 Microalbuminuria (MAU) Glomerular Filtration Rate (GFR) 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 1.2 ACR（尿蛋白/肌酐比率）升高者应该排 除尿路感染，并在以后的3-6个月收集另外2次首 段尿(first-void specimens)进行检测证实。 ACR 30-300mg/g称为微量蛋白尿。 ACR 300mg/g称为大量蛋白尿。 3次中的2次样本属于微量蛋白尿或大量蛋 白尿范围可确认分级。 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 1.3 如果出现以下情况，大多数糖尿病病人 是因为糖尿病导致慢性肾脏病： 出现大量蛋白尿或 出现微量蛋白尿同时 存在糖尿病视网膜病变 型糖尿病至少10年 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 1.4 出现任何下列情况，应该考虑CKD的其他病 因： 无糖尿病视网膜病变 GFR低或GFR迅速降低 蛋白尿迅速增多或肾病综合征 难以控制的高血压 活动性尿沉淀 其他系统性疾病的征兆或症状或 开始ACEI或ARB治疗后，2-3个月内GFR减少 30% 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 因为尿白蛋白排泄的变异性，通过收集3-6个月内至少2次样本的 检测才能确定(最好是晨起首次尿)。24小时内有过运动、感染、发热 、充血性心衰、显著高糖、妊娠、显著的高血压、尿路感染、和血尿 均可导致尿蛋白超过基线值。 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 指南：糖尿病和慢性肾脏病高血压的处理 大部分糖尿病和慢性肾脏病的病人伴有高血 压。高血压的治疗能减缓慢性肾脏病的进程。 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 3.1 糖尿病和慢性肾脏病1-4期的高血压病人 应该用ACEI或ARB治疗，通常联合使用利尿剂。 2007 KDOQI CPG and CPR for Diabetes and CKD from American Journal of Kidney Diseases VOL 49, NO 2, SUPPL 2, FEBRUARY 2007 3.2 糖尿病和慢性肾脏病1-4期病人的目标 血压应该是25.0mg/mmol（220mg/g）（男、女） 应每年检测血清肌酐浓度。 确诊糖尿病肾病前必须除外其它肾脏疾病 ，必要时需做肾穿刺病理检查。 治疗 首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或 血管紧张素II受体阻断剂（ARB），即使血 压正常，亦应该使用。在开始使用这些药 物的前1-2周内检测血清肌酐和血钾浓度。 应积极治疗高血压，血压目标值应维持在 130/80mmHg以下。大量蛋白尿患者血压应 控制在125/75mmHg以下。 通常需要多种降压药联合应用。 积极控制血糖和其他心血管疾病的危险因 素，特别是血脂异常等。 应考虑存在非糖尿病性肾脏疾病的可能性 ，特别是在无糖尿病视网膜病变时出现持 续性血尿，或者只有轻微的蛋白尿，而血 肌酐浓度却相对较高。 阻断肾素-血管紧张素系统 在糖尿病肾病中的应用 PRIME研究（PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations) RENAAL研究（reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin antogonist losartan） RENAAL研究 是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验 ，是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚 裔占17%）。 25个国家250个中心的1513例2型糖尿病肾 病患者，随访4年。 结果：氯沙坦 治疗后，(A)联 合终点的风险下 降16%，(B)血肌 酐倍增的风险下 降25%，(C)终末 期肾病的风险下 降28%。 结果：与对照 组相比蛋白尿下 降35%， PRIME研究 是验证Irbesartan对2型糖尿病肾病治疗作 用的重要大型临床试验。 第一部分（IRMA2）是对590例伴高血压的 早期2型糖尿病肾病，对比2年后糖尿病肾 病的发生率。 Irbesartan 150mg/d组、 300mg/d组和 安慰剂组的尿 白蛋白排泄率 （UAE）变化 第二部分（IDNT）即应用Irbesartan后对 肾功能的影响，1715例有高血压、明显蛋 白尿的2型糖尿病患者随机双盲分为3组， 与氨氯地平和其他传统降压药对照。平均 随访2.6年。 显著降低到达主要终点的危险性20% 显著降低到达血肌酐翻倍的危险性33% 显著降低到达ESRD的危险性23% 提示： Irbesartan风险低 明显延缓主要终点事件的发生 是早期控制蛋白尿的重要手段 甚至部分病人能完全逆转 厄贝沙坦是糖尿病伴高血压或蛋白尿 治疗的理想选择 更强更强RASRAS阻断阻断 更强更强降压降压全程全程保护保护 厄贝沙坦对AT1的阻断作用比缬沙 坦和氯沙坦强，时间也更持久 Burnier M. Circulation. 2001;103;904-912 Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453 Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142 总 结 肾脏是调节血压的重要器官 肾素-血管紧张素系统（RAS）在肾脏疾病 中扮演重要角色 心肾疾病能相互影响 糖尿病肾病危害很大需要早期防治 阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）至关重 要 厄贝沙坦是医生理想的选择 谢谢 Table 1. Inclusion and exclusion criteria I. Inclusion criteria A. Age 3070; (1 year; or b. elevated fasting or stimulated C-peptide level C. Diabetic nephropathy 1. 24-h urine protein excretion 900 mg 2. Serum creatinine between 90 and 265 mol/l (1.03.0 mg/dl) in women and betwee