糖尿病最新进展于糖尿病肾病课件

糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病最常见的 并发症，也是糖尿病患者的主要死 亡原因之一。随着我国社会经济的 持续发展，人民生活水平的迅速提 高和人均寿命的延长，糖尿病的患 病率也在不断上升。 近20年糖尿病的发生率 l发生率增加34倍 l8095年15年2040y患病增加近10 倍 l儿童发病率明显增加， l2型糖尿病占80% l心血管并发症增加24倍 l肾脏病并发症增加17倍 l 控 制 率 l很不理想 l空腹血糖30% 为 糖尿病肾病患者 Diabetic Nephropathy lIncidence 44% of all new cases of ESRD in the U.S. due to diabetes Type 2 diabetes accounts for most cases of diabetic nephropathy Prevalence of nephropathy 57% after 25 years of type 2 diabetes lMortality 1.5-2.5x greater mortality among diabetics with ESRD than nondiabetics 20% of diabetics with ESRD survive 5 years after initiation of dialysis 2018/11/269 Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535. 时间 (年) 052030 糖尿病开始 蛋白尿开始 终末期肾病 结构改变 (肾小球基底膜) 高血压 糖尿病肾病的自然进程 明显肾病 (Scr,升高 GFR降低) 初期肾病 (高滤过,微白蛋白尿,血压升高) 临床前的肾病 糖尿病肾病的 临床表现及诊断 血浆渗透压 l血浆渗透压=2（Na+K+)+葡萄糖+尿素 氮 单位均为mmol/L, 正常280310mOsm/kg.H2O 糖尿病分期 期：肾小球高滤过和肾脏肥大期 。肾小球滤过率（GFR）增加，可达正常 的140%。肾小球和肾脏体积增大，同时伴 有肾血流量和肾小球毛细血管灌注压的增 高。 期：正常白蛋白尿期。表现为肾 小球基膜（GBM）增厚和系膜基质增加。 此期GFR仍维持在较高水平。运动后白蛋 白尿是临床诊断本期的指标之一。 糖尿病分期 l期：早期糖尿病肾病。这期UAE持续高 于20200g/min(30300mg/24h)。表现为 GBM增厚和系膜基质增加更加明显，可以出现 肾小球结节样病变及肾小血管玻璃样变性。 l期：临床糖尿病肾病。特点为大量白蛋 白尿或持续性尿蛋白升高。临床上表现为高血 压、肾病综合征，部分患者伴有轻度镜下血尿 。 l期：终末期肾功能衰竭。 希氏内科学将糖尿病肾病人为三期 l早期糖尿病肾病 l临床期糖尿病肾病 l晚期糖尿病肾病 l这种分期在临床的实用性较强 。 早期糖尿病肾病 l肾小球滤过率（GFR）增加、肾 单位肥大、肾脏体积增大及出现微量 白蛋白尿是早期糖尿病肾病的特征性 改变，患者缺乏肾小球病变的临床症 状及体征。GFR增高是导致糖尿病肾 病的一个重要因素 。 l 早期糖尿病肾病 l尿白蛋白排出率（UAE）在20 200g/min（20300mg/24小时）范围则被 称为微量白蛋白尿。患者出现微量白蛋白尿 ，应该在6个月中反复再查2次UAE，如果均显 示有微量白蛋白尿，早期糖尿病肾病诊断成 立，并应给予积极的治疗。 l微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断和 防治的重要指标。 临床期糖尿病肾病 l当UAE持续超过200g/min，或 常规尿蛋白定量超过0.5/24h，即可诊 断为临床期糖尿病。患者肾功能进行 性下降，并出现高血压。 l临床期糖尿病患者在病程进展中 尿蛋白的排出量随病程呈指数级增加 ，而GFR却随之不断下降。 临床期糖尿病肾病 l当尿蛋白超过（3.5g/24h）时患 者可出现水肿，往往同时伴高血压。 糖尿病肾病水肿多比较严重，对利尿 剂反应差，其原因除血浆蛋白低外， 至少部分是由于糖尿病肾病的钠潴留 比其他原因的肾病综合征严重。患者 的GFR开始下降，但大多数患者血肌酐 维持在正常水平。 晚期糖尿病肾病 l患者出现氮质血症、水肿及高血 压加重。如不能有效地控制血压及血 糖水平，GFR将以平均每月1ml/min的 速度下降。 糖尿病诊断新标准糖尿病诊断新标准 20102010年年9 9月月 糖尿病诊断新标准 l1.糖尿病症状+任意时间血浆 葡萄糖水平 11.1mmol/L(200mg/dl) l2.空腹血浆葡萄糖水平（FPG) 7.0mmol/L l3.OGTT实验中，2h PG水平 11.1mmol/L 糖尿病诊断新标准 l4.美国和德国已于2010年正式把 HbA1c作为糖尿病的诊断指标 之 一，并提出以HbA1c6.5%为 切点。 HbA1c l检测方法标准化，比血糖监测稳定性好，精确 度高。 l个体内变异率小，日间差仅为2%（FPG日间 差12%15%）。 l不受急性血糖波动的影响。 l无需空腹或特定时间取血 l血中浓度在取血后保持相对稳定(静脉血糖浓 度受血样留置时间的影响) lHbA1c与糖尿病并发发症相关性一致 lHbA1c是目前评价血糖控制的金指标 ABO血型与2型糖尿病发病率 ABO血型与2型糖尿病发病风险显 著相关，非0型血均与糖尿病发病风险增 加有关。在绝经后妇女中，A型血与糖尿 病的相关较绝经前更加显著 RAS阻断剂的临床研究 l4.5年后雷米普利组主要终点（心肌梗死、 卒中或心血管事件）减少25%（p=0.0004) l厄贝沙坦150mg/d,300mg/d,安慰剂，随访21 个月。300mg/d组由微量蛋白尿进展为肾病的风 险下降70%，存在剂量依赖性。 l氯沙坦组1513例，随访3.4年。血肌酐增倍 、ESRD或死亡风险下降16%，因心衰住院风险 下降32%，蛋白尿减少35%。 糖尿病控制目标 理想尚可差 血浆浆葡萄糖 血压压 CH BMI mmol/L mmHg mmol/L Kg/m2 4.46.1 130/80 4.5 男 25 女 24 7.0 130/80 140/90 4.5 男 27 女 26 7.0 140/90 6.0 男27 女26 中国人的BMI lBMI数值24为中国人超重的界限 lBMI数值28为中国人肥胖的界限 l男性腰围85cm,女性80为腹部 脂肪蓄积的界限 糖尿病肾病的发病机制 发病机制 l肾小球高滤过是导致糖尿病肾病发生功能与形 态学改变的基础。肾小球高滤过对肾小球三种固有 细胞的功能均会造成不同程度的影响。血管内皮细 胞细胞内pH的变化、内皮细胞释放和合成血管活 性因子的异常以及血管反应性改变。肾小球系膜细 胞和内皮细胞的损伤。 发病机制 l肾小球内高压力使肾小球毛细血管处 在一种扩张状态，进而对系膜区也造成一 种牵张力。系膜细胞和上皮细胞在这种牵 张力的作用下细胞基质合成增加，表现为 系膜区增宽和肾小球基膜增厚。 四.基因背景 糖尿病肾病病理改变 一. 肾脏大体标本 l 1型糖尿病肾病在初诊时一般均有肾 脏肥大和肾小球滤过率的增加，在一些血压正 常，仅有微量白蛋白尿的早期2型糖尿病肾病 患者同样存在肾脏体积增大及GFR升高。糖 尿病肾病患者肾脏体积的变化与下列因素有关 ：糖尿病的类型、病程、是否有高血压及其血 管病变、以及是否合并有慢性或反复发作性感 染。一般来说，糖尿病肾病患者即使病程已进 入晚期，与其他慢性肾炎所致的慢性肾功能衰 竭患者相比，肾脏体积还是相对较大一些。 糖尿病肾病的病理变化 糖尿病导致GFR增高时， 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大 20%40% 但是，肾脏尚无其它器质性改变 糖尿病肾病的基本病理变化 从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏 即出现 以细胞外基质蓄积为主要特征的器 质性变化 肾小球基底膜弥漫变厚 肾小球系膜基质增多 糖尿病肾病的病理变化糖尿病肾病的基本病理变化 细胞外基质 包括： l胶原 l非胶原糖蛋白 l蛋白聚糖 基础知识：细胞外基质 基础知识：肾小球结构 二.肾组织光学显微镜检查 l肾小球肥大，系膜区增宽，基质增加 ，肾小球基膜增厚，肾小管基膜增厚及分 裂，肾小球结节性病变的形成（KW结 节），球囊滴（透明变性），纤维蛋白帽 （透明变性和脂质沉着），毛细血管襻微 血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉 硬化。 l 肾组织光学显微镜检查 l肾小管间质病变：进行性的小管基 膜增厚及由于基质成分改变所致的小管基 膜分层。疾病早期，肾小管上皮细胞肥大 ，胞质内可见许多蛋白或脂滴；继之小管 萎缩，出现基膜分层及增厚。肾间质损害 包括间质水肿，淋巴细胞及单核细胞浸润 ，晚期出现间质纤维化。 l血管病变：出、入球小动脉透明变性 和间质小动脉硬化。 呈现两种病理类型 1. 弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增 宽 肾小球基底膜弥漫 增厚 此型表现并非DN特有 糖尿病肾病的病理变化 光学显微镜检查 糖尿病肾病的基本病理变化 糖尿病肾病的病理变化（五） 2. 结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出 现Kimmelstiel-Wilson结节， 肾小球基 底膜弥漫增厚 此型为DN特异表现 光学显微镜检查 糖尿病肾病的病理变化糖尿病肾病的基本病理变化 Kimmelstiel-Wilson结节 l糖尿病性结节性肾小球硬化（kimmelstiel- wilson病）。肾小球毛细血管袢间有结节状粉红 色玻璃样物。这是系膜间质显著增加的结果。系 膜间质增加是蛋白非酶糖基化作用造成的。沉积 的基质呈嗜伊红和PAS染色阳性。在肾小球硬化 的同时尚可见渗出性病变。一些透明样物质沉积 在毛细血管袢，称为“纤维素帽“，沉积在肾小囊 内侧称“肾小囊滴“.这种渗出性病变并非DN特有 。由于基底膜增厚和系膜基质增多的压迫作用， 毛细血管袢可以出现闭塞。 DN 晚 期皆进展 至肾小球 硬化及肾 间质纤维 化 糖尿病肾病的基本病理变化 三.肾组织免疫病理学检查 l可见IgG弥漫性分布于肾小球基膜及肾 小管基膜，有时可伴有IgG或C3沉积。 四.肾组织电子显微镜检查 l 正常成人肾小球基膜厚约300 400nm，糖尿病肾病患者早期GBM就可出 现变化，其厚度变异很大，从大约正常至 明显增厚（1200nm）；晚期GBM弥漫增 厚，可达正常10倍。GBM结构疏松，呈粗 的或纤细的颗粒状，有时呈纤维状改变。 系膜基质增多，致使系膜区弥漫增宽，系 膜细胞少量增生。系膜细胞合成基质增加 ，形成KW结节。 糖尿病肾病的防治 l控制高血糖 l治疗高血压 l控制高血脂 l低蛋白饮食及避免使用肾毒性药物 l特异性药物治疗 l基因治疗 l血液净化治疗 l肾脏、胰岛移植 一.控制高血糖 l日本报道了一组2型糖尿病患者强化 胰岛素治疗六年观察结果，发现与保守 治疗级组相比，胰岛素强化治疗组能有 效地预防糖尿病肾病的发生（12%比 32%）和延缓糖尿病肾病的进展（8%比 28%），初步证实了强化胰岛素治疗在2 型糖尿病患者糖尿病肾病防治中的作用 。 控制高血糖 l胰岛素强化治疗需达到的血糖控制标 准是：空腹血糖3.96.7mmol/L；餐后血 糖低于10mmol/L；凌晨3点血糖高于 3.6mmol/L。糖化血红蛋白水平低于正常值 的2个标准差（SD）。 2型糖尿病的特征 2型糖尿病以胰岛素分泌减少和 胰岛素抵抗持续存在为主要特征。控 制血糖是糖尿病的基础治疗。 胰岛素降低血糖的主要机制 l抑制肝脏葡萄糖产生 l刺激内脏组织（肝脏和胃肠道） 对葡萄糖的摄取 l促进外周组织（骨骼肌、脂肪） 对葡萄糖的利用 控制高血糖 l格列美脲是FDA批准的可与胰岛 素使用的第三代磺脲类药物。“一针一 片”的治疗方案简单并容易被患者掌握 ，特别适用于老年糖尿病患者。 l甘精胰岛素+格列美脲 控制高血糖 口服药物治疗 1.促胰岛素分泌 磺脲类：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 年龄40岁、病程5年、FPG10mmol/L 2.双胍类：抑制肝葡萄糖输出，提高外周 组织对胰岛素的敏感性 一线用药：高脂、高血压、高胰岛素血症 联合胰岛素应用 控制高血糖 口服药物治疗 3.噻唑烷二酮类：胰岛素增敏剂，刺激外周组织 葡萄糖代谢，降低血糖 4.葡萄糖苷酶抑制剂剂：T2DM一线药线药 物，适用 于空腹血糖正常，餐后血糖明显显升高，单单用不 易引起低血糖。 二、治疗高血压 l 糖尿病伴微量白蛋白尿者其高血压的发生 率明显高于同年龄和性别组的正常人。 l在收缩压超过140mmHg(18.7kPa)的1型糖尿病 患者，其肾功能以每年6%的速度下降， l而收缩压小于140mmHg(18.7kPa)者肾功能的 下降速度为每年1%。 l2型糖尿病患者，收缩压超过 140mmHg(18.7kPa)者肾功能的下降速度为每年 13.5%。收缩压小于140mmHg(18.7kPa)者则为1% 。 治疗高血压 l严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患 者尿蛋白质水平，延缓肾功能损害的进程。 l糖尿病患者理想的血压水平为 120/80mmHg(16/10.7kPa)， l并发神经病变和大血管病变者血压可控制 在130/80mmHg(17.3/10.7kPa)。 l噻嗪类利尿剂有许多与剂量相关的不良反 应，如可使血糖升高、产生低钾血症和高脂血 病等 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI的作用机制： （1）改善肾小球血流动力学，ACEI可通过减少血管紧张 素产生及抑制缓激肽降解来扩张出球动脉，降低肾内压 力，从而减轻肾小球损伤； （2）抑制肾组织局部多种细胞因子，如PDGF、TGF1 产生，上述细胞因子能刺激肾脏细胞增殖、肥大和细胞外 基质的产生； （3）抑制肾小球系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的活 性，抑制这些细胞的过度增生及肥大，减轻肾间质纤维化 过程； （4）减少肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜的电荷分布， 减少蛋白尿及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤。 无论是1型糖尿病，还是2型糖尿病，ACEI 均能减少糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄，延缓其 肾功能损害的速度。患者有无高血压ACEI都能 产生上述效果，进一步表明ACEI在糖尿病肾病 治疗中的作用并不完全是通过降低全身高血压来 完成的，它更多的是在肾脏局部发挥作用。 l已发表的有关抗高血压治疗对糖尿病肾病 患者肾功能保护作用的100篇论文，结果发现 ACEI、钙通道阻滞剂和受体阻滞剂对糖尿 病患者的降压效果基本相同，但是在减少尿蛋 白方面，ACEI的作用明显优于钙通道阻滞剂和 受体拮抗剂；不同剂型的ACEI在1型和2 型糖尿病患者中的作用没有明显差异；钙通道 阻滞剂和受体拮抗剂减少蛋白尿的作用与 其降低全身高血压的作用明显相关，而ACEI减 少蛋白尿和保护肾功能的作用与患者是否存在 高血压无关。 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 缬沙坦 氯沙坦 伊贝沙坦 钙通道阻滞剂（CCB） 不同CCB对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响 是不同的，这主要与它们各自作用的特点 有关。硫氮卓酮的作用以扩张出球小动脉 为主，因此，有较好的降低肾小球内压力 ，减少蛋白尿的作用，其疗效与ACEI相近 。糖尿病患者使用CCB应首选硫氮卓酮和 尼卡地平。最近拜新同也做出了类似结果 。 在同等降压的情况下降尿蛋白程度 ACEI ARB 45% CCB 35% 常规治疗 23% lGRF1030ml/min l应用ACEI ARB 治疗 l可使肾功能下降速度延缓22%， ESRD发生率减少33% 如何控制每天的热量摄入？ 能量控制 l确定膳食能量摄入的水准 - 女性 1200 Kcal/d - 男性 1800 Kcal/d l低热量饮食 LCD - 800 1200 Kcal/d l极低热量饮食 VLCD - 400 800 Kcal/d 1200kcal的食谱举例 l早餐：馒头半个、牛奶250ml l午餐：米饭75g、瘦肉50g、蔬菜250g 、植物油1勺 l晚餐：米饭75g 、鱼75g、蔬菜250g 、植物油1勺 每天1800kcal的食谱 l早餐：馒头半个、鸡蛋1个、牛奶 250ml l午餐：馒头1个、瘦肉100g、蔬菜 250g、植物油1勺 l晚餐：馒头1个、豆腐100g、蔬菜 250g、植物油1勺 l睡前：牛奶250ml、咸饼干35块 运动能否代替节食？ 能量消耗 l每日能量消耗的组成 - 静息代谢(RMR)占60 - 75% - 运动生热效应(TEE) 静态生活占5% 运动员可达40% - 食物产热效应(TEF) - 兼性生热作用，环境、情绪 运动增加能量消耗 l运动的能量消耗是安静的几倍及几十 倍 - 1h静坐 消耗80Kcal - 1h走路 消耗180 - 200Kcal - 1h跑步 消耗500 - 700Kcal 体力活动与体重减轻 l运动与体重指数和体脂存在负相关 l每减少1Kg体重 - 需亏空能量7000-8000Kcal - 每天要少吃或多消耗1000Kcal至 少1w l运动后的膳食也影响能量平衡 l减重过快可引起脱水 运动与食品交换份 l食品交换份 1个鸡蛋=1片面包=1听啤酒=1勺油 =90Kcal l运动交换单位 1个运动单位=散步30分钟=跳舞20分 钟=游泳10分钟=消耗90Kcal l每人每天不少于2个运动单位 三 控制体重及高血脂 l控制体重质量指数BMI30 l控制高脂血症他丁类降脂 药 l使低密度脂蛋白胆固醇 100mg/dl 四 限制饮食中蛋白质的摄入 l 高蛋白饮食能增加肾小球的灌注和压 力，加重糖尿病所引起的肾血流动力学改变； 低蛋白饮食能延缓糖尿病患者肾功能损伤的速 度。糖尿病患者低蛋白饮食的标准为每天每公 斤体重0.60.8g。最近，美国糖尿病协会推荐 的糖尿病患者蛋白质摄入标准为每天每公斤体 重0.8g。 DN低蛋白饮食的益处 延缓肾损害 进展 减轻肾小 球硬化（与球内高 压、 高灌注及高 滤过 相关） 减轻肾间 质纤维化 肾小球毛细血管丛 肾小囊 出球小 动脉 入球小 动脉 DN低蛋白饮食的益处 减少尿蛋白排泄，改善蛋白质代谢 减轻胰岛素抵抗，改善碳水化合物 代谢 （与蛋白代谢产物拮抗胰岛素作用 相关） 改善脂肪代谢 （与蛋白代谢产物抑制脂酶相关） 减轻代谢性酸中毒 进而减轻营养不良、高钾血症 、肾 性骨病及心肌病变 改善钙磷代谢及继发性甲状旁腺 亢进 减少食物蛋白1g将减少磷摄入 15mg 若同时口服开同又增加了钙摄 入 DN低蛋白饮食的益处 如何实施低蛋白饮食治疗 2003年美国糖尿病协会（ADA） 对 DN病人低蛋白饮食治疗的建议： 从临床DN期开始低蛋白饮食治疗 肾功能正常DN病人，饮食蛋白入 量 为0.8g/kg/d 肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入 量 为0.6g/kg/d l试验 前瞻、对照临床研究 l观察对象 1型DM并发期DN患者 l治疗方案 普通蛋白饮食组（ 15例） 1. 0 (1.08) g /Kg d 低蛋白饮食组（ 20例） 0.6 (0.72) g / Kg d l观察指标 GFR下降速率 平均治疗观察35个月 低蛋白饮食对DN进展的作用 GFR下降速率： 低蛋白饮食组 3.1ml/min/year 普通蛋白饮食组 12.1ml/min/year 两组差异有显著性（P0.02 ） 低蛋白饮食对DN进展的作用 l观察对象: 82名 1型糖尿病并发进展性糖尿病 肾病患者，研究前GFR下降速率为7.1ml/min/year （95%CI，5.8-8.5） l治疗方案: 分为两组, 普通蛋白饮食组,低蛋白 饮食组（ 0.6g/Kg d ） l实验终点： GFR下降速率；ESRD或死亡发 生 4 年前瞻、对照、随机试验 低蛋白饮食对DN进展的作用 观察对象：8例 （男、女各4例） 治疗方案：VLPD（0.3g/kg/d）+开同 热量 35Kcal/kg d （糖57, 脂肪 35） 检测指标：治疗前和治疗三个月后测定 维持满意血糖水平所需胰岛素量 胰岛素钳夹试验检测胰岛素敏感 性 低蛋白饮食提高胰岛素敏感性 l减少了每日维持满意血糖水平的胰岛 素需要量 l钳夹试验显示胰岛素水平有轻度下降 ，但却对抗了一个更高的糖负荷 l糖尿病肾病患者营养学指标稳定 低蛋白饮食提高胰岛素敏感性 低蛋白饮食提高胰岛素敏感性 l较低的胰岛素水平，可以对抗一个更高的糖负荷, 显示胰岛素敏感性改善 0 200 400 600 800 用酮酸饮食前 用酮酸饮食后 血浆胰岛素水平(u/ml) 10 9 8 7 6 5 3 2 1 0 葡萄糖输注速度 (mg/kg/min) (GIN et al. 1991) 低蛋白开同饮食导致尿毒症毒素生成减 少（尤其是一种分子量为1kd3kd、呈弱酸性 、热稳定的多肽），从而使周围组织对葡萄糖 利用增加，使肝脏葡萄糖生成减少及摄取增加 ，改善了胰岛素敏感性 低蛋白饮食提高胰岛素敏感性 DN病人尤应注意营养不良发生： DM 病人常合并胃肠植物神经 紊乱，食欲不佳 DM病人胰岛素缺乏/抵抗，肌 肉蛋白合成减弱 及期 DN病人常有大量蛋 白尿，蛋白丢失严重 如何避免营养不良发生 防止营养不良的关键是保证病人起码蛋 白质 入量及足够热量 蛋白质不能低于0.6g/kg/d 热量需达 35kcal/kg；肥胖或老年人 可 减少为 30kcal/kg 总热量中，脂肪约占30，蛋白质约占 10， 其余由碳水化合物供给（可用胰岛素控制血 糖） 如何避免营养不良发生 在给DN肾功能不全病人实施低蛋白饮 食时，还应添加开同，除改善营养外，尚能： -酮（羟）酸在体内转氨酶作用下 能与氮结合生成相应 EAA，减少BUN生成 -酮（羟）酸制剂无增高肾小球滤 过率及尿白蛋白排泄率不良反应 -酮（羟）酸制剂能升高血钙，降 低血磷及血清甲状旁腺素水平 如何避免营养不良发生 低蛋白饮食+开同 减缓GFR降低速度，改善糖代谢 l观察对象 32 例（1型DM 22例, 2型DM 10例） l治疗方案