病理生理学7应激

应 激,安徽医科大学基础医学院 邓松华,一、概述二、应激时神经内分泌反应三、应激时物质代谢变化四、应激的细胞体液反应,一、概述,（一）概念 机体在受到一定强度的因素刺激时 （除引起原发因素的直接效应外）出现的主要以交感 肾上腺髓质和下丘脑 垂体 肾上腺皮质系统分泌增强为特征的一系列（一组） 与刺激因素无关的非特异性反应 应激或应激反应，刺激因素为应激原（是机体适应保护机制的重要组成部分）。,（二）应激原类型,1、外环境因素 生物性应激原 病原生物感染刺激 物理、化学应激原 温度、噪音、强光、 射线、机械损伤、烧电伤、缺O2、中毒2、内环境因素 血液成份、器官功能紊乱、酸碱紊乱、休克3、心理、社会因素 紧张、恐吓、忧虑（工作压力、上岗竞争）、 愤怒等,l应激反应分,1、对机体影响程度：生理性应激应激强度不大作用时间短，机体仅产生防御适应变化对机体有利。（考试、体竞等）,病理性应激强度大、时间长、易对机体损伤，表现为应激性疾病烧伤、休克等,2、应激原性质,躯体应激理化、生物因素所致 心理应激心理、社会因素,良性中彩、晋升劣性失败、受拙,（三）全身适应综合征,应激原持续作用于机体，应激表现为一个 动态连续过程，出现神经内分泌变化，具一定代偿意义。Selye称之“全身适应综合征”分三个阶段。,1、警觉期 交感肾上 腺髓质兴奋为主“儿” 增加BP增加，伴有GC分泌增加 第一时相：应激未及时动员适应 能力，出 现损伤，中枢抑制，BP下降、血糖下降，严 重者休克死亡，几分几小时。,第二时相：全身动员，血糖升高，最佳动员 状态，利于机体战斗或逃避。,2、抵抗期： 抵抗适应阶段，肾上腺髓质反应减弱，肾上 腺皮质激素增加，对同类应激抵抗力增加，呈现应激性特征；免疫反应减弱（胸腺缩小，淋巴细胞减少，酸性粒下降）；贮备消耗，若不能适应衰竭期,3、衰竭期： 刺激耗竭机体抵抗能力，皮质激素持续增加（警觉期症状）皮质渐水肿、充血、细胞变性 坏死，糖皮质激素受体量，亲和力下降，症 状加重，器官功能下降死亡。,可见：交感肾上腺髓 质垂体肾上腺皮质,起关键作用,亦有另外一些激素及Pr（急性期反应Pr热休克Pr）参于应激反应,二、应激时神经内分泌反应,（一）交感肾上腺髓质系统,兴奋 去甲 肾上腺素,对机体呈 双重影响,有利：,1、心率加快、心缩力增加（正性肌力作用）心输量 、BP 2、血液重分布：皮肤、内脏血管收缩、冠状血管扩张3、支气管扩张，改善通气，增加氧含量4、糖元分解血糖增加、脂肪分解增加、供能增加5、促进多种激素分泌：ACTH、“胰高”、生长素、甲状 腺素、肾素、促红素分泌增加 （除抑制胰岛素分泌以外）,不利 1、血流重分布：内脏、外周小血管收缩、循环灌 流 ，肾缺血、胃肠缺血应激性溃疡。2、分解代谢增加，Pr、Vit分解增加，特异、非特 异免疫功能下降 3、“儿茶” 血小板 （受体）聚集TXA2 血粘度增加血栓4、 心肌耗氧量增加，心功能下降者易诱发心衰,冠A收缩心梗,5、BP,（二）糖皮质激素反应 （下丘脑垂体肾上腺皮质系统 HPA）,l糖皮质激素均为增高，上升幅度较大，临床 上常以此为应激指标，（正常未应激分泌糖 皮质激素30mg/日，应激时大大增加，大手 术时100 mg/日）,l应激时糖皮质激素效应不仅取决于糖皮质 激素水平，还取决于其受体量和亲和力,l应激时激素分泌机制：各种刺激,边缘系统（杏仁核） 外周感受器 脑干网状结构,下丘脑（皮质激素释放素） 垂体前叶（ACTH增加） 肾上腺皮质 皮质醇 ACTH,CRF（激素释放素）,l应激时糖皮质激素（GC）增多意义： 1、 血糖（因促进Pr分解、糖异生 ，抑制外 周组织利用糖, GC缺乏可致低血糖 昏迷） 2、 循环系统对儿茶酚胺的敏感性,（肾上腺皮质 心缩力 ，心输 血管扩张，BP,循环衰竭,3、稳定溶酶体膜， 组织自溶 4、抑制炎症介质生成释放: PG、LT、 TXA2、激肽、5-HT、纤溶酶原激活物 （GC结合受体后产生分子量40KD的巨皮质 素，可抑制磷脂酶A2活性，减少AA生成， 从而使PG类、LT和TXA2生成下降）,GC对机体不利影响：1、抑制免疫反应 严重应激免疫力下降，易感染2、抑制生长发育 CRH使生长激素分泌减少， 发育 、pr分解 伤口不易愈合。3、抑制性腺轴 抑制促性腺激素释放素、黄 体生成素、卵泡刺激素分泌 功能紊乱4、抑制甲状腺轴 抑制TRH、TSH的分泌、抑 制T3 生成5、 性格行为异常 忧郁、离群、自杀倾向,（三）期他激素反应 1、-内啡肽 在大手术、分娩、内毒素、放血、 脊髓损伤 内啡肽 （可达正常5-10倍），其前体为前阿片样肽黑素皮质素原（POMC）。265肽，垂体细胞合成。,CRH POMC（下丘脑）（腺垂体）,-促解脂素,-促解脂素（趋脂素）-内啡肽,ACTH GC,-内啡肽ACTH,CRH分泌,l-内啡肽增加和ACTH增加相平行，其分泌受 下丘脑控制l-内啡肽和ACTH受血浆糖皮质激素反馈调节l-内啡肽可抑制ACTH和皮质醇分泌,作用： 抑制交感，肾上腺髓质系统 克服过强应激反应对机体损伤 使血压下降 心率 ，心输量,抑制ACTH和糖皮质激素分泌避免肾 上腺皮质过度兴奋镇痛 痛阈 ，感觉兴奋、愉快 （可促进催乳素，生长激素分泌、抑制 ADH、 催产素、促性腺素分泌）,2、胰高血糖素交感兴奋，“儿” 胰高血糖素 糖元异生 肝糖元分解,血糖升高,（应激性高血糖主要激素）,3、胰岛素交感兴奋 ，“儿” 抑制胰岛素分泌，故应激时下降（尽管应激性高血糖和胰高血糖素 可刺激其分泌）,4、生长素 急性应激 ，慢性 交感（-受体）生长激素 促进脂肪分解 抑制组织利用糖血糖升高 促进Pr合成（抗皮质醇分解Pr作用）,5、醛同酮交感兴奋，肾上腺髓质兴奋 肾血管收缩 “醛” ACTH “醛”,6、ADH（加压素）一般应激均使ADH （紧张、运动、手术、缺氧等）乙醚吸入、精神刺激、ADH分泌 多尿,保持容量,三、应激时物质代谢变化,（一）代谢变化 1、能量代谢（高代谢率） 应激时分解 合成代谢,物质代谢呈负平衡 消瘦 衰弱 抵抗力,应激对能量需求高达5000千卡/天 （正常人2000千卡/天）,主要是：“儿茶” 糖皮质激素 炎质介质 （TNF、IL-1等）,脂肪动员 ，Pr分解 代谢率,（故应补充营养, 能量合剂）,2、糖代谢前述应激性高血糖 应激性尿糖 创伤性糖尿病（严重创伤和烧伤时）,3、脂肪代谢变化 脂肪分解 ， 氧化 ，酮体,4、Pr代谢负氮平衡、血氨浓度代谢变化有利：为机体应付应激提供足够能量代谢变化不利：持续过长，能量供需失衡 贫血 酸中毒 创面愈合 抵抗力,（二）中枢神经系统 边缘系统皮层、杏仁体、海马、下丘脑、脑 桥出现相应变化。 HPA轴适度兴奋有益，过度兴奋中枢 功能紊乱； 交感NE ，有益（机体紧张、专注）， 过度焦虑、害怕、愤怒。,（三）免疫系统急性应激时细胞因子产生 ，IFN、TNF等，中性粒 ，补体系统激活。持续强烈应激常至免疫功能抑制、紊乱，主要是因糖皮质激素，儿茶酚胺 ，对免疫系统起抑制效应，,1、自身免疫性疾病，精神创伤或心理应激 类风湿 SLE 哮喘,2、免疫抑制，对感染抵抗力 ，易呼吸道感染。,（四）心血管系统变化1、心率 （ 受体兴奋）、心缩力 （前述） 心输量 （防御意义） 耗氧量2、交感兴奋 冠脉收缩 冠状血流 血小板聚集 血黏度增高 诱发心梗,3、心律失常：室性早搏 传导阻滞 室颤 猝死（原有心功不佳者）,4、心肌受损：交感“儿” 心肌耗氧量 交感“儿” 激活血小板 分解代谢 酸中毒,（五）消化系统变化 应激时常发生有胃粘膜出血、水肿、糜 烂和溃疡 “应激性溃疡”主要发生在 胃和十二指肠。,多见：创伤、烧伤、败血症、大手术、脑外伤、骨折等，应激性溃疡发生率可高达80-100%。粘膜损伤表现为多发性损伤或单个溃疡，如患者复原，溃疡可在数天内愈合，且不留疤痕，由于不侵入肌层，临床很少引起痛疼。主要出现出血,穿孔较为少见,（六）血液系、泌尿生殖系 1、血液系统 急性：外周血白细胞增加，血小板增加 ，凝血 因子增加，血粘度增加，非特异抗感染 能力增加，凝血能力增加 慢性：贫血 可能是红细胞破坏（单核吞噬有关）,2、泌尿生殖系统 交感肾上腺髓质兴奋 肾血管收缩滤过 少尿，比重 肾素 醛,l应激还可引起多种疾病 1、溃疡（前述） 2、原发性高血压、心律失常、心梗等 3、结肠激惹综合症 4、心理、精神障碍（心应性反应、适应障碍） 5、创伤性应激病创伤后造成精神障碍 6、免疫性疾病 7、内分泌功能障碍甲状腺功能低下 心因性侏懦,四、应激的细胞体液反应,（细胞对应激原出现一系列信息转导和相 关基因激活，表达一些具保护作用蛋白）,（一）急性期反应蛋白 由于感染、炎症、组织损伤，机体短时间内（数小时、数日）即可出现血浆成份的某些变化（血浆中某些蛋白迅速升高），称为急性期反应，这些蛋白称急性期反应蛋白（APP）分泌型Pr,主要由肝细胞合成、单核、成纤细胞可产生少数AP,1、AP构成及来源凝血Pr 纤维Pr原、凝血酶原、因子、纤溶酶原蛋白酶抑制剂 1Pr酶抑制剂，1抗胰Pr酶、 2巨球Pr运输Pr 结合球Pr、铜蓝Pr、血红素结合Pr补体成份 C2 、C3 、C4 、C5、 因子其他：C反应蛋白，1 酸性糖Pr、纤维连接Pr,少数Pr在急性期减少，称负AP、白Pr，运铁Pr等,2、AP功能：（构成机体对外界刺激保护性系统） Pr 酶抑制剂（减少Pr 酶对组织的过度损 伤，1 蛋白酶抑制剂，1 抗胰蛋白酶， 2巨球蛋白）, 清除异物和坏死组织 C反应Pr作用最明显 同细胞壁结合，起 抗体样调理作用 降低炎症介质释放 抑制BPC聚集 促进补体介导吞噬功能, 抗感染、抗损伤 凝血Pr，增强机体抗出血能力 C反应Pr、补体，增强抗感染能力等 铜蓝Pr，抗OFR 其他（结合株蛋白、血红素结合 蛋白同相应物质 结合，调节代谢和生理功能，铜蓝蛋白减少OFR， 血清淀粉样蛋白A 可促进细胞修复，纤维连接蛋白 可促进单核细胞吞噬等）,不利：可引起代谢紊乱，贫血、恶病质等,（二）热休克蛋白（HSP） 为非分泌型蛋白，细胞在热刺激时（或其他刺 激时）合成的一组蛋白，主要在胞内发挥功能,62年Ritossa发现，果蝇在热应激时，唾液腺染色体出现蓬松现象（膨突、Puff），提示该区带基因转录增加、Pr合成增加。74年从果蝇唾液腺分离出蛋白，命名HSP。之后见许多损伤性因素如缺氧、寒冷、感染、创伤、中毒也能诱导细胞合成HSP，又称应激蛋白（15-110 KD不等），人类以70kD为主，又称HSP70。,可分两大类一部分应激原诱导生成 一部分细胞结构蛋白 基本功能帮助蛋白正确折叠、移位、维持空 间构型和受损蛋白修复、降解，被形象称之 “分 子伴娘”。 防止应激造成蛋白质变性、错误折叠、聚集 而致细胞损伤。,非应激细胞胞浆胞核中的热休克转录因子（HSF） 应激原 三聚体（聚于核内）+ 热休克基因结合，启 动基因转录 HSP合成,（ HSP反馈调节HSF，其与HSF结合，保 持单体形式而单体不具DNA结合特征，不 能结合热休克基因转录）,热休克转录因子HSF,热休克蛋白,N:,+,炎症、感染,-,热休克蛋白,+,热休克基因,功能： 稳定新生肽链折叠中间状态（避免错误 折叠）帮助新生蛋白移位，维持正确三 维结构和正确定位,提高细胞适应能力（增加对毒素、感染、