端粒酶与肿瘤放射治疗

1、    端粒酶与肿瘤放射治疗        关键词：端粒酶；肿瘤；放射治疗中分类号：R730.55文献标识码：A文章编号：1000-8578(2000)05-0418-02 哺乳动物的端粒(Telomere)是串联的(TTAGGG)n重复系列，具有维持染色体末端结构和功能、稳定染色体的作用。端粒酶(Telomerase)是一种核糖核旦白酶，其功能是合成端粒。端粒和端粒酶在染色体畸变形成中特别在通过放射诱导染色体DNA损伤或染色单体断裂的愈合中可能起作用，端粒酶能合成端粒加到新

2、裂的染色体末端1。本文就近年来有关端粒酶在恶性肿瘤中的表达情况及其在放射肿瘤学领域中的研究作一综述，探讨端粒酶的表达与恶性肿瘤放射敏感性和放射治疗结果的关系。1端粒酶在恶性肿瘤中的表达1.1人类端粒酶活化和永生细胞及癌细胞之间有密切关系Kim等2检测了人体肿瘤组织、肿瘤细胞株及永生化细胞株的端粒酶活性，发现在18种不同人体组织培养细胞中，98/100永生细胞端粒酶阳性，22个频死细胞株端粒酶均为阴性：在12种不同人体恶性肿瘤中，90/101活检标本端粒酶阳性，50个正常体细胞组织标本端粒酶无一例阳性。良性肿瘤如子宫肌瘤等均为阴性。文献报道多种恶性肿瘤表达端粒酶活性，阳性率约85%，而肿瘤周围邻

3、近组织很少表达端粒酶活性；端粒酶活化为侵润性肿瘤发展所必须3。1.2端粒酶表达与恶性肿瘤预后有关Hiyama等4对66例胃癌端粒酶表达研究随访表明56例端粒酶阳性胃癌较10例端粒酶阴性胃癌生存率低(P<0.05)，胃癌术后1、3年生存率端粒酶阳性者分别为50%、35%，而端粒酶阴性则为90%、75%。提示胃癌端粒酶阳性表达比端粒酶阴性表达预后更差。2端粒酶与辐射的关系2.1辐射诱导端粒酶表达在体X线不同剂量(0.5，1.0，2.0，或3.0Gy)照射鼠脾细胞，照射后其端粒酶活性随着放射剂量的增加而增加1。Leteurtre等5 用 r 线照射造血细胞系，照射剂量在 0 和3Gy之间时端粒

4、酶活性随着放射剂量的增加而增加，在照射3Gy时端粒酶活性达到最大量。在照射后8小时端粒酶活性接近最大量，并且其峰值持续24小时。文献6报道用5J/m2或40J/m2紫外线照射5种中国仓鼠细胞系，测量其端粒酶活性，所有细胞系端粒酶活性随着放射剂量的增加而增加。端粒酶活性增加与紫外线照射后细胞存在于S和G2/M期的数量有关。Hyeon等7对人类结直肠癌细胞系SW480、N A50600、NA59、NA61进行了24GyX线照射，发现照射后24小时所有这些细胞系端粒酶活性均增加，并且照射4Gy时端粒酶活性增加了37倍。上述资料说明，辐射有诱导在体或离体正常哺乳动物细胞及癌细胞表达端粒酶活性的作用，且

5、在一定辐射剂量范围内端粒酶活性随着放射剂量的增加而增加。2.2端粒酶在放射所致染色体损伤修复中起重要作用染色体畸变是辐射杀伤细胞机制研究中最常用的指标和放射敏感性预测指标之一。Hande等1报道端粒酶在染色体畸变尤其在染色体放射损伤愈合或放射诱导DNA损伤的染色单体断裂的愈合方面能起作用。端粒酶的单独作用是有能力合成端粒接合到断裂的染色体末端。在照射后立即发现末端缺失或端粒染色体改变，用肽核酸(PNA)探针通过FISH检测出在染色体破损部位存在端粒重复片断，大约25%50%在破损部位新近形成的端粒是在200pb到1kb范围内，这些重复序列可能通过照射所致的相应增加的端粒酶加到染色体末端。Let

6、eurtre等认为在r线照射后被观察到的端粒酶活性可能提示在染色体修复方面有端粒酶的卷入5。另有文献报道X线照射后端粒酶活性的存在或增加不阻止染色体畸变的形成和/或肿瘤细胞系的端粒连接7。上述资料显示端粒酶在辐射所致染色体损伤修复过程中起重要作用，端粒酶合成端粒加到断裂的染色体末端而使染色体损伤修复，而不是阻止染色体畸变形成或肿瘤细胞系的端粒连接。从分子放射生物学角度看，放射诱导端粒酶活性增加，反映染色体放射损伤修复增强，肿瘤对放射更抗拒。因此，端粒酶可作为肿瘤放射敏感性预测指标。2.3放疗过程中端粒酶表达与放射反应和临床治疗结果密切相关。Kagaka等8通过对头颈部癌端粒酶活性的研究，发现不

7、同的放疗和化疗反应其端粒酶活性不同，治疗抗拒肿瘤似乎有非常高的端粒酶活性和更恶性的潜能。Ogawa等9报道了25例口腔和口咽鳞癌在放疗前和放疗4和/或10Gy、20Gy时活检标本定量测定端粒酶活性，结果显示在放疗期间25个病人中有9例在放疗20Gy时显示肿瘤内端粒酶活性持续升高。在这9例中，8例肿瘤对恰当放疗没有反应且在治疗后短期内出现局部复发。而在另一组肿瘤放疗20Gy时显示低水平和/或无端粒酶活性的11个病人中，有9个病人肿瘤对放疗有好的反应(P<0.025)；在接近21个月的随访中，他们无一例局部复发，这个差别有统计学意义(P<0.025)。上述资料提示在放疗20Gy时肿瘤组

8、织的端粒酶活性升高则放射治疗疗效差。从临床放射肿瘤学角度看，放疗所致的端粒酶高水平表达的肿瘤对放射更抗拒，治疗后局部易复发，放疗效果更差；因此，端粒酶可作为临床放射肿瘤敏感性预测指标的检测将具有极其重要的研究价值。3结语及展望端粒酶活化与永生细胞及癌细胞密切相关，肿瘤中端粒酶表达提示其预后更差。辐射诱导端粒酶表达。现有的资料表明端粒酶在染色体畸变尤其在染色体放射损伤修复中起重要作用，端粒酶通过合成端粒加到断裂的染色体末端而使放射所致的染色体损伤修复。放射诱导肿瘤内端粒酶活性增加，反映染色体放射损伤修复增强，肿瘤对放射更抗拒。放疗过程中端粒酶表达增强的肿瘤对放射反应差，治疗后短期内出现局部复发，

9、放疗疗效差。有关端粒酶与放射敏感性的关系，肿瘤端粒酶的高表达是否提示放射敏感性差?从分子放射生物学和临床放射肿瘤学角度看，端粒酶可否作为肿瘤放射敏感性预测指标?在端粒酶高水平表达的肿瘤放疗过程中，应用端粒酶抑制剂抑制端粒酶活性是否可提高肿瘤的放射敏感性、减少局部复发、提高肿瘤放疗疗效等等有关问题尚需进一步开展深入研究，而且随着这项工作的纵深了解，将对放射肿瘤学产生巨大影响。作者单位：阮晓峰（441021 襄樊市中心医院肿瘤科）周云峰（湖北医科大学附属第二医院放化疗科）参考文献：1Hande MP,lansdorp PM,Natarajan AT.Induction of telomerase

10、activity by in vivo X-irradiation of mouse splenocytes and ist possible role in chromosome healingJ.Mutat Res,1998,404(1-2):205.2Kim NW,Piatyszek MA,Prowse KR,et al.Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancerJ.Science,1994,226:2011.3阮晓峰，周云峰.端粒、端粒酶与癌症治疗进展J.临床肿瘤学杂志

11、，1999，4(2):73.4Hiyama E, Yokoyama T,Tatsumoto N,et al.Telomerase activity in gastric cancerJ.Cancer Res,1995,55:3258.5Leteurtre F, Li X,Gluckman E,et al.Telomerase activity during the cell cycle and in gamma-irradiated hematopoietic cellsJ.Leukemia,1997,11(10):1681.6Hande MP,Balajee AS,Natarajan AT.

12、induction of telomerase activity by UV-irradiation in Chinese hamster cellsJ.Oncogene,1997,15(14):1747.7Hyeon Joo 0,Hande PM,Lansdorp PM,et al.Induction of telomerase activity and chromosome aberrations in human tumor cell lines following X-irradiationJ.Mutat Res,1998,401(1-2):121.8Kagata HY,Tsukuda M,Mochimatsu I,et al.Telomerase activity of tumors in the head and neckJ.Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho,1998,101(2):205.9Ogawa Y,Nishioka A,Hamada N,et al.Cha