婴儿痉挛症治疗的中国专家共识最终版

1、.婴儿痉挛症治疗的中国专家共识婴儿痉挛症治疗的中国专家共识. 发病率约：0.20.5/1000活产儿 危害：死亡（1/3在3岁前，1/2在10岁前）视听障碍（1/3-1/2）MR （71-90%）精神障碍（28%）1年内其他类型癫痫（50-60%） lran J Child Neurol.2014 Summer Vol 8 No 3 临床现状：激素、氨己烯酸、雷帕霉素. . ACTH、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 欧美：因ATCH的经济负担 2017,Quertcor Inc,increase the cost of ACTH arget in the United States from

2、Approximately $2000 to $80,000 for a 1-month treatment course intravenous methylprednisolone $200 中国：ACTH断货与供货不足问题 The Neurologist 2016;16;69-75. ACTH: 42%-87% Corticosteroids： 29%-70% 约三分之一的患者治疗后会再次痉挛发作 再次的激素治疗仍可能起效 治疗判断：脑电图的改变可作为IS治疗效果评估的重要指标之一，将治 疗后的脑电图的改变和痉挛发作控制情况相结合来评估将更有助于对预 后的判断 Epilepsia.201

3、5;51;2175-2189. 对于原发性或隐源性的IS患儿，ACTH作为一线用药优于其他用药 剂量预疗程：全世界没有一个统一的标准 20150 U/.d,或者2540 U/d,疗程可达2周12周 2013年Cochrane协作网发布了关于IS治疗的最新系统评价通过Meta分析三 个有关ACTH治疗IS的RCT得出：不论是痉挛控制、癫痫发作率还是高峰节 律紊乱缓解率，高剂量与低剂量组ACTH均无差异 The Cochrane Library 2013(6);1-69. 纳入患儿数：200（2010-2016年） 剂量疗效比较： （1）73.9% （2-4 IU/kg/day）52.7% （1.

4、1-1.9 IU/kg/day）23.5%（1 IU/kg/day） （p 0.01） （2）74.7% （2-3 IU/kg/day）70% （3.1-4 IU/kg/day）（p = 0.78） 二组副反应无差异 ACTH增到28天改善24% Effectiveness and Safrty of Different Once-Daily Doses of Adrenocorticotropic Hormone for infantile . 推荐ACTH作为IS治疗首选一线用药 推荐ACTH的治疗剂量为25-40 IU/d ACTH建议疗程为2周，根据临床治疗反映情况可延长至4周 建议治

5、疗开始后23周进行治疗效果评估，内容应包括痉挛控制和高度率 的改善 如果治疗23周后不能使痉挛发作和高度失率改善或消失，则应考虑换药 或加药 结束ACTH治疗后，应给予口服泼尼松1.52mg/kg,顿服，逐渐减量，激素 总疗程23月 定期检测激素治疗的可能性副反应，如：电解质紊乱，高血压，骨质疏松， 感染等. 没有证据表明泼尼松龙与ACTH疗效相同 目前认为激素（e.g.ACTH，泼尼松龙）疗效高于VGB UKISS 2013 泼尼松龙（40mg/d）与ACTH治疗效果相当，并优于氨己烯酸，并且其激素 的副作用明显降低 高剂量静脉注射甲基泼尼松龙（20mg/kg.d）与ACTH、氨己烯酸治疗效

6、果 相当 J child Neurol,2012,27(10);1284-1288. 2月-2岁：ACTH 40-60 IU/d VS 泼尼松龙 40-60 mg/d 2周：泼尼松龙（10.45 +/- 2.65）VS ACTH （3045+/- 2.67）（p 0.01） 3月：泼尼松龙（64.6%）VS ACTH（38.8%）（p = 0.01） 6月：泼尼松龙（58.3%）VS ACTH（44.9%）（p = 0.19） 12月：泼尼松龙（56.2%）VS ACTH（40.8%）（p = 0.13） 12月时的复发率无差异（p = 0.1） Pedial Neurol 2017 Pedi

7、al Neurol 2014 . 63人，随机分配，治疗第14天评价 泼尼松龙（4mg/kg/day）VS （2mg/kg/day） 高剂量VS普通剂量（51.6% vs 25%，p = 0.03） 副反应无差异 Epilepsy Res 2014. 研究期限：2011-2012年：20例 强的松：40mg/day，2周 16例（80.0%）2周时痉挛完全控制；13例（65.0%）7周痉挛完全控制 12例高度失率完全缓解；7例部分缓解 2-14月随访：最短11天-最长14月的痉挛控制（spasm-free interval） 6例复发（35.3%） 副反应Cushing征：15例（75.0%）

8、，激素8例（40.0%），昏睡3例 （15.0%），高血压3例（15.0%），感染8例（40.0%）Zhong,Jian-Min-etal Brain Dev 2015. 当无ATCH提供时，应选用其他皮质激素代替，包括口服泼尼松或泼尼松 龙以及以及甲基泼尼松龙静脉注射 推荐剂量：泼尼松或泼尼松龙4mg/kg.d,分2次服用，2周后缓减；甲基泼 尼松龙20mg/kg.d静脉滴注，连续三天后改口服泼尼松 激素总疗程;23个月内逐渐减停 治疗效果应于开始治疗23周内进行评估，包括痉挛控制和高度失律的改 变 如果治疗23周后不能使痉挛发作和高度失率改善或消失，则应考虑换药 或加药 定期检测激素治疗的

9、可能性副反应，如：电解质紊乱，高血压，骨质疏松， 感染等. VGB: Europe since the late1980s: Canada since 1994 : 2009FDA批 准用于治疗IS FDA approved VGB for use in infantile spasms and as add-on therapy for refractory seizures. 国外多个指南及专家共识推荐为治疗IS的一线用药，特别是对于结节 性硬化的患者，氨己烯酸则为首选用药. 102医院（Australia 3, Germany 11, New Zealand2, Switzerland

10、3,UK83）,377例 早期诊断的患儿，入组前不超过7天 强的松龙 10mg 4次/天 或肌注tetracosactide depot 0.5mg （40 IU） on alternate days with or without VGB100mg/kg/天 Safety and efffectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms(ICISS);a randomised,multicentre,open-label trial Lancet Ne

11、urol 2017. 激素+VGB（186），激素（191） 治疗14- 42天无痉挛发作；激素+VGB 133（72%）；激素108（57%） （difference 15.0%,95%CL 5.1-24.9,p = 0.002） 严重副反应需要住院33例（16例激素；17例激素+VGB）. 治疗证据不充分： VPA,NZP,LEV,ZNS,TPM等（Level U） 2012ANS 研究：1个meta分析，9个RCT, 21个前瞻性研究，24个回顾性研究 妥泰、左乙拉西坦、唑尼酰胺、丙戊酸、苯二胺族类作为IS的潜在治疗药 物 Clin Neuropharmacol 2017 Efficac

12、y of Treatment for Infantile Spasms;A Systematic Review. 抗癫痫药（如： 托吡脂、左乙拉西坦、丙戊酸等）可作用于激素治疗无 效的IS,或作为前期激素治疗的序贯治疗 托吡脂用于痉挛控制的剂量可以超过常规推荐剂量，根据个体治疗反应逐 渐滴定，超过常规治疗量时，应做好家庭知情告知 苯二氮卓类（如氯硝西泮）可作为其他治疗方案无效的IS的备选治疗或添 加治疗. 可能通过影响谷氨酸脱羧酶进而促进GABA合成，也可能参与5-羟色胺，多 巴胺，胆碱能系统而达到治疗作用 大多数报道的文献来源于日本 具体药物剂量跨度范围非常大：10300mg/kg/d 20

13、04年美国神经病学会和儿童神经病学会的IS治疗建议中明确提出维生素 B6的有效率与自然缓解率一致 国内学者研究发现，维生素B6对于治疗IS有效，且对于维生素B6治疗反应 的患者预后较好 Brain Dev,2011,33(9);783-789 Epilepsia,2004,45(2);103-108. Neurology,2004,62(10):1668-1681. 一旦考虑诊断IS，在激素治疗准备过程中，建议予以静脉维生素B6 100mg/kg/d治疗，3-5天 如治疗有效，应进一步做病因评估，并按照相应病因做进一步处理 如治疗无效，应尽早使用激素等相应方案. 雷帕霉素可抑制TORC1/PS

14、6通路的表达，从而降低痉挛的发作评率及减轻 认知损伤 雷帕霉素对于痉挛的控制呈剂量依赖性，并且对于认知功能有保护作用， 尽管抑制该通路并不能减轻其他癫痫发作类型 在隐源性IS模型中雷帕霉素对于痉挛的控制无效，证明了雷帕霉素治疗症 状性IS的独特作用，以及IS与其他癫痫类型不同的发病机制 Neurobiology of disease.2011.43(2);322-329 Curr Neurol Neurosci Rep,2012,12(4);410-418. 建议mTOR拮抗剂（如雷帕霉素）仅作为结节性所致婴儿痉挛的辅助治疗 雷帕霉素、依维莫司是标签外用药，建议使用前做好知情告知 建议在有血药

15、浓度检测条件下考虑使用，用药同时做血药浓度检测 雷帕霉素推荐剂量：1mg/d/ 负荷量3mg/d/，每天一次，推荐有效血药 浓度范围为510mg/ml 依维莫司推荐剂量：2.5mg-10mg/d,每天一次，常规剂量：5mg/d/ 定期检测mTOR抑制剂治疗的相关副作用：口炎、感染、皮疹、非感染性肺炎等 .One Class III randomized,open-label study(n=38) ACTH+MgSO4 vs ACTH(63.2%vs 42.1,p=0.003) 推荐意见 鉴于目前没有可重复性的实验或临床大宗使用的证据，不作为常规使用， 但对于常规治疗方案无效的患儿，仅可作为尝

16、试Zoul P etal Clinical Therapeutics 2010,32(4);692-700. 约64%的IS患儿开始生酮治疗6个月后，其痉挛发作频繁降低达50%以上， 但1/3的患儿出现了不同程度的治疗相关副作用，Lee等研究发现KD可将对 于氨己烯酸和妥泰耐药的IS患儿治疗有效率提高了10% 约翰霍普金斯医院已经开始针对初始的IS患儿进行KD治疗。Kossoff教授 研究发现，通过生酮饮食治疗TSC患者6个月，可使92%患者的发作减少50% 以上，67%患者的作作能减少90%以上，42%的患者能完全控制发作 Brain Dev,2013,35(8);821-826. Neur

17、oligist,2010,16(2);69-75. 高难治性癫痫性痉挛highly refractory epileptic spasms 22例：痉挛起病年龄中位值5.2月（IQR2.0-9.0），开始KD治疗的中位年 龄起病后24.6月（12.5-38.7） 仅2例对KD完全反应(Limited efficacy) Seizure 2016 . 回顾性分析：115例(Group A 58例；Group B 57例 Infants 1.5 years (Group B) 无发作率： Group A vs Group B（3月： 34.5% vs 19%）；（6月： 32.7% vs 17.5

18、%）；（12月： 30.6% vs 3.9%） 50%;降低90% 20%（95% CL 7-42）在3月；22%（95% CL 8-46）在6月，（95% CL 17-59）在12月 治疗3月所有照顾者均反应生活质量的提高；94%在6月，82%在12月Ketogenic diet efficacy in the treatment of intractable epileptic spasms Pediatr Neurol 2014. 对于ATCH和AED治疗失败的IS应尽早进行生酮饮食评估 当ACTH不可获得时或患者拒绝接受激素、AEDs治疗时，也可选用KD治疗 根据患儿具体情况选择经典生

19、酮或改良Atkins饮食方案 判断KD无效至少需要观察36个月，对无痉挛发作者应至少维持KD二年， 然后逐渐降低脂肪比例并过渡至正常饮食 定期密切随访，检测生酮饮食治疗的可能相关副作用. 术式包括：皮质切除、病灶切除、大脑半球切除、功能性纤维离断术、迷 走神经电刺激等。 有文献报道，耐药性IS的外科手术治疗有效率可达65%，而且颅内埋藏电 极脑电图（iEEG）能使IS手术疗效显著提高 Evidence of focality J.Epilepsia,2017,58(5);882-892. 对于激素、AED或生酮饮食治疗无效的IS,应早期进行外科手术前评估，尤 其是有局部病灶的患儿，外科评估应先

20、于生酮饮食评估 术前评估应有资质的癫痫中心进行. 确诊IS维生素B6，100mg/d,35day,同期进行ACTH输注前准备 有效继续治疗无效ACTH治疗两周，若为TSC，可首选氨己烯酸，若无ACTH，应考虑其他激素强的松+其他AED序贯治疗 生酮治疗手术治疗 治疗有效 治疗无效. IS医疗质量指标：对近年来的指南，专家共识 Cochrane系统评价以及近几十年PubMed、psycINFO、ERIC、Google Scholar等数据库文献复习后，按照修正式德菲法提出 21条指标设计IS的病因、诊断、治疗与随访等方面，其中8条核心指标均 与诊断和治疗有关，对生活质量和健康结局有重要影响 Jo

21、urnal of child neurology,2013,28(1);13-20.Table 1 the eight quality-of-care indicators that were regarded as most important in the Delphi process performed by Wang et al.32Indicator numberArea of mannagementIndicator1DiagnosisAll children with concern for infantile spasms by the primary care physici

22、an should be evaluatced by a physician with expertise in the care of infants with scizures within 2 weeks2DiagnosisAn EEG should be conductes within 2 weeks following the concerm for spasms by the primary care physician4DiagnosisPrior to a diagnosis of infantile spasms, all infants should have an EE

23、G demonstrating hypsarrhythmia,modified hypsarrhythmia,or ictal manifestations of infantile spasms89101819TreatmentTreatmentTreatmentTreatmentTreatmentFollowing confirmation of the diagnosis of infantile spasms,treatment should be initiated within 1 weekACTH should be sclected as one of the first-line treatments for infantile spasmsFollowing the initiation of any first-line treatment,the efficacy of therapy shoule