镇痛药物合理选择

1、.癌痛治疗药物的合理选择.目录一、癌痛的特点？一、癌痛的特点？二、二、如何合理选择癌痛治疗药物？如何合理选择癌痛治疗药物？三、为什么首选奥施康定？三、为什么首选奥施康定？.一、癌痛的特点？.疼痛定义An unpleasant, multidimensional, sensory, and emotional experience associated with actual or potential damage, or described in relation to such damage. 疼痛是与实际存在或潜在性损伤相关的一种不愉快的、多维的、感觉和情绪的体验，或与这些损伤相关的表述疼

2、痛是一种主观感受患者主诉是唯一评判标准(International Association for the Study of Pain ,IASP)1994.癌痛肿瘤患者可能会经历多种类型的疼痛：肿瘤相关性疼痛癌痛；肿瘤治疗相关性疼痛；非肿瘤相关性疼痛.癌痛的特点发生率高往往持续性爆发痛：中重度疼痛内脏性疼痛神经病理疼痛.包含了行根治疗法后的患包含了行根治疗法后的患者的研究者的研究包含了正处于癌症治疗中包含了正处于癌症治疗中患者的研究患者的研究 包含了以进展性包含了以进展性/转移性转移性/末末期疾病为特征患者的研究期疾病为特征患者的研究 包含了处于所有疾病阶段包含了处于所有疾病阶段的患者的研究

3、的患者的研究 95%CI：44%73%95%CI：58%69%95%CI：21%46%33%59%64%95%CI：43%63%53%一项对过去一项对过去40年文献的系统评价年文献的系统评价52项研究，对四个亚组的癌痛患病率进行计算项研究，对四个亚组的癌痛患病率进行计算癌痛发生率高.爆发痛爆发痛中重度疼痛中重度疼痛Mercadante S et al. Curr Opin Anaesthesiol. 2015 Aug 8. Epub ahead of printDavies A, et al. J Pain Symptom Manage. 2013;46(5):619-28. 爆发痛是癌症患者

4、常常面临的问题爆发痛是癌症患者常常面临的问题 文献数据显示，文献数据显示，4080%存活的癌症患者会出现爆发痛存活的癌症患者会出现爆发痛1一项纳入欧洲一项纳入欧洲13个国家个国家1000例癌痛患者的调查研究显示：例癌痛患者的调查研究显示：娱乐（事件性）娱乐（事件性）睡眠（自发性）睡眠（自发性）与其他人关系与其他人关系正常工作（事件性）正常工作（事件性）行走（事件性）行走（事件性）情绪（自发性）情绪（自发性）一般活动一般活动96%96%的爆发痛为的爆发痛为中重度中重度疼痛疼痛2 2对各种日常活动均有影响对各种日常活动均有影响2.内脏痛发生率高内脏痛发生率高 Liguori S, et al. E

5、ur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(3):185-90. 邵月娟等邵月娟等. 中国肿瘤临床中国肿瘤临床. 2010;41:989-92. 意大利一项多中心前瞻性观察性研究中，连续入组了中重度疼痛患者，、意大利一项多中心前瞻性观察性研究中，连续入组了中重度疼痛患者，、967例患者基线数据显示：例患者基线数据显示：主要表现为内脏痛患者主要表现为内脏痛患者中中97.1%控制不佳控制不佳1连续入组的中重度疼痛患者（连续入组的中重度疼痛患者（18岁）中岁）中76.8%存在内脏痛存在内脏痛192.59%胰腺癌患者存在内脏痛胰腺癌患者存在内脏痛2主要表现为内脏痛患者中主要表现

6、为内脏痛患者中：94.9%为癌症患者为癌症患者197.1%94.9%76.8%7.2%15.8%5.1%.神经病理痛发生率高神经病理痛发生率高据统计据统计19%39%癌症患者混合有神经病理性癌痛癌症患者混合有神经病理性癌痛1，发生原因主要与肿瘤直接，发生原因主要与肿瘤直接侵犯压迫神经有关，也有一部分与肿瘤放化疗或手术相关（如下表）侵犯压迫神经有关，也有一部分与肿瘤放化疗或手术相关（如下表）神经病理痛是顽固性癌痛控制不佳的主要原因之一，严重影响患者生活质量和神经病理痛是顽固性癌痛控制不佳的主要原因之一，严重影响患者生活质量和抗瘤治疗抗瘤治疗2Bennett MI, et al. Pain. 20

7、12 Feb;153(2):359-65. 司马蕾等司马蕾等. 中国疼痛医学杂志中国疼痛医学杂志. 2014;20:476-80. 研究患者例数神经痛的主要发生原因癌症癌症治疗与癌症相关与癌症无关不清楚Chua (1999)18738.9%527.8%00%211.1%422.2%Garcia (2010)47725252.8%15732.9%00%6814.3%00%Grond (1996)92562968%14816%495.3%778.3%222.4%Grond (1999)25418372%3012%104%239%83%共计1674107164%34020.3%593.5%17010

8、.2%342%表表. 记录的神经病理性癌痛的病因记录的神经病理性癌痛的病因.理想的癌痛治疗药物.二、如何合理选择癌痛治疗药物？.癌痛治疗方法病因（抗肿瘤治疗）药物止痛非药物治疗WHO三阶梯三阶梯止痛原则止痛原则.WHOWHO三阶梯止痛治疗原则三阶梯止痛治疗原则?.WHO三阶梯止痛治疗原则1 口服给药2 按时给药3 按阶梯给药4 个体化给药5 注意具体细节.三阶梯药物.第一阶梯药物非甾体类消炎药芬必得西乐葆对乙酰氨基酚. 对于有对于有肾脏、消化道肾脏、消化道( (上消化道手术、放疗上消化道手术、放疗) )、心脏毒性、血小、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，慎用高危

9、因素的患者，慎用NSAIDsNSAIDs药物药物 NSAIDsNSAIDs类药物可能增加化疗引起的不良反应类药物可能增加化疗引起的不良反应( (特别是抗血管生成特别是抗血管生成药物药物) )非阿片类镇痛药风险非阿片类镇痛药风险NSAIDs. NSAIDsNSAIDs使用的使用的肾毒性高危人群肾毒性高危人群： 年龄年龄6060岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物 NSAIDsNSAIDs

10、使用的使用的胃肠道毒性高危人群胃肠道毒性高危人群： 年龄年龄6060岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍( (包括肝功能衰竭包括肝功能衰竭) )、长期使、长期使用大剂量用大剂量NSAIDsNSAIDs、联合应用类固醇类药物、联合应用类固醇类药物 心血管毒性高危人群心血管毒性高危人群： 心血管病史或有心血管危险因素或并发症。心血管病史或有心血管危险因素或并发症。NSAIDsNSAIDs和抗凝药和抗凝药( (华法林或肝素华法林或肝素) )同服时，同服时，可能显著增加出血并发症风险；高危人群可选择可能显著增加出血并发症风险；高危人群可选择“萘普生萘普生

11、”和和“布洛芬布洛芬”非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药NSAIDsNSAIDs. 在美国，在美国，FDAFDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害肝损害的报告的报告； 最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以一种以上的上的含对乙酰氨基酚的产品，或含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精同时饮用酒精的情况的情况； 严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡 20092009年年6 6月月29-3029-30日，美国日，美国FDAFDA专家咨询委员会讨论

12、了对乙酰氨基酚肝专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议：1.1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、（如面部、嘴或喉肿胀、呼

13、吸困难、痛痒、皮疹）的警示呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示 . 进一步明确了对乙酰氨基酚进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限日剂量上限仅适用于正常肝功能的仅适用于正常肝功能的患者患者 根据根据FDAFDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/3g/天或更低剂天或更低剂量量（备注：既往为（备注：既往为4g/4g/天；中国卫生部诊疗规范为天；中国卫生部诊疗规范为2g/2g/天）天） 考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚- -阿片复方制剂使用需阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用非常小心或根本不

14、要使用（备注：氨酚羟（备注：氨酚羟考酮、氨酚可待因）考酮、氨酚可待因）See the FDA website非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚. 非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物药名剂量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 对乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 双氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸150-

15、200mg/12h 400mg 非诺洛芬 200-400g/4-6h 3.2g吲哚美辛25-75mg/12h200mgNSAIDs镇痛剂量的天花板效应镇痛剂量的天花板效应.处方第一阶梯药物注意事项单独仅适用于轻度疼痛可配合阿片类药物应用于中重度疼痛毒性大，短期或间断应用，不宜长期应用乙酰氨基酚成人常用量：0.3-0.6g q4h日限制剂量2g用于止痛时间不宜超过10天主要毒性为肝损害 慎用第一阶梯药物.第二阶梯药物传统的第二阶梯药物：弱阿片类曲马多（奇曼丁）可待因.弱化第二阶梯用药弱化第二阶梯用药剂量转化表中剂量转化表中删除曲马多的换算率删除曲马多的换算率可待因本身无镇痛作用，发挥作用可待因本

16、身无镇痛作用，发挥作用需代谢为吗啡，吗啡需代谢为吗啡，吗啡-6-6-葡糖苷酸；葡糖苷酸；10-30%10-30%的人群不进行此代谢，可待因的人群不进行此代谢，可待因无法发挥作用；对于这类人群应避免无法发挥作用；对于这类人群应避免使用可待因使用可待因。曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。中度疼痛。对于对于肝肾功正常肝肾功正常的成人，的成人，推荐的日推荐的日限制剂量：限制剂量：400mg/天天（100mg q6h）对于对于肝肾功不良或肝肾功不良或75岁以上岁以上老年人，应降低剂量老

17、年人，应降低剂量即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡不如吗啡。.第二阶梯药物弱化传统第二阶梯药物（弱阿片类药物）：曲马多（奇曼丁）可待因低剂量强阿片类药物新定义为第二阶梯药物：羟考酮20mg （奥施康定10mg q12h）吗啡30mg （美施康定10mg q12h）强阿片类药物地位前移强阿片类药物地位前移.第一二阶梯复合制剂氨酚可待因500mg对乙酰氨基酚和100mg酒石酸双氢可待因按对乙酰氨基酚日限制剂量2g计算，每日最高限量：4片氨酚羟考酮325mg对乙酰氨基酚和5mg羟考酮按对乙酰氨基酚日限制剂量2g计算，每日最高限量：6片.氨酚羟考酮说明书氨

18、酚羟考酮说明书【药品名称】【药品名称】通用名：氨酚羟考酮片通用名：氨酚羟考酮片商品名：泰勒宁片商品名：泰勒宁片英文名：英文名：Oxycodone & Acetaminophen Tablets汉语拼音：汉语拼音：Anfen Qiangkaotong Pian【性状】：本品为白色圆形片剂，一面中间有划痕，一面有【性状】：本品为白色圆形片剂，一面中间有划痕，一面有“512”标记标记【适应症】适用于各种原因引起的中、重度急、慢性疼痛。【适应症】适用于各种原因引起的中、重度急、慢性疼痛。【用法用量】【用法用量】泰勒宁片口服药，泰勒宁片口服药，成人常规剂量为每成人常规剂量为每6小时服用小时服用1

19、片片，可根据疼痛程度调整。，可根据疼痛程度调整。对于重度疼痛的病人或某些对麻醉类止痛药产生耐受性的病人可超过推荐剂量对于重度疼痛的病人或某些对麻醉类止痛药产生耐受性的病人可超过推荐剂量服用。服用。【不良反应】【不良反应】最常见的不良反应包括轻微头痛，头晕、嗜睡、恶心、呕吐，运动时加重，最常见的不良反应包括轻微头痛，头晕、嗜睡、恶心、呕吐，运动时加重，休息时减轻。偶见精神亢奋、烦躁不安、便秘，皮疹和皮肤瘙痒。大剂量应用休息时减轻。偶见精神亢奋、烦躁不安、便秘，皮疹和皮肤瘙痒。大剂量应用时，会产生与吗啡类似的不良反应，包括呼吸抑制等。时，会产生与吗啡类似的不良反应，包括呼吸抑制等。【规格】【规格】

20、盐酸羟考酮盐酸羟考酮5mg对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚325mg.氨酚羟考酮氨酚羟考酮说明书:【药物过量】对乙酰氨基酚过量时最严重的不良反应是肝坏死，偶有肾坏死，低血糖昏迷和血小板减少症。产生肝毒性的早期症状出现在48-72小时内，包括恶心、呕吐、出汗、身体不适。一旦出现症状立即洗胃。患者的预后与剂量无明显的相关性。如果怀疑病人为对乙酰氨基酚过量，应在4小时内进行血液学检查，如及时应用解毒剂N-乙酰半胱氨酸治疗，肝功能可在24小时内恢复正常，不会残留肝功能损害。羟考酮服用过量最严重的不良反应是呼吸抑制、呼吸暂停、循环衰竭甚至死亡，严重时出现幻觉、昏迷、骨骼肌无力、震颤，偶有心动过缓和低血压。应及时

21、给予静脉滴注盐酸纳洛酮（成人常规剂量0.4mg2mg），同时进行呼吸复苏。应随时对病人进行监护，必要时持续给予拮抗剂直至呼吸复苏。未出现临床意义上的呼吸及循环抑制时，不必使用拮抗剂，可采用吸氧，输液，血管加压素及其他治疗方法。对于未吸收的药物可采用洗胃的方法。.第一二阶梯药物小结毒性大止痛作用轻不宜长期应用轻度疼痛：可短期应用第一阶梯药物中度疼痛推荐应用低剂量强阿片类药物：奥施康定/美施康定 10mg q12h.第三阶梯药物重度疼痛无日限制剂量“上不封顶”强阿片类药物盐酸羟考酮缓释片（奥施康定10mg 40mg）硫酸吗啡缓释片（美施康定10mg 30mg）盐酸吗啡注射液 10mg芬太尼透皮贴剂

22、（多瑞吉 8.4mg）主要不良反应：恶心、便秘.第三阶梯药物首选：盐酸羟考酮缓释片q12h（奥施康定10mg 40mg ）更经济：硫酸吗啡缓释片q12h（美施康定10mg 30mg ）不能口服首选：芬太尼透皮贴剂 q72h（多瑞吉 8.4mg）.三、为什么首选奥施康定？.盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾活性成分：羟考酮生物利用度60-87%，约为吗啡 （10%-50%）2倍；是吗啡等效镇痛 强度的1.5-2倍。独特AcroContin技术，双向释放，充分满足镇痛需要。阿片受体完全激动剂：、 Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manag

23、e. 2005;29:S47S56.Bertram K, Masters S, Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology, 11th edn. United States: McGraw-Hill, 2009.2022-3-7.阿片类药物分类：阿片类药物分类：激动剂，部分激动剂，拮抗剂完整的阿片类受体激动剂完整的阿片类受体激动剂阿片类受体部分激动剂阿片类受体部分激动剂阿片类受体拮抗剂阿片类受体拮抗剂激动剂恰好适合受体位点并激活受体。激动剂恰好适合受体位点并激活受体。激动剂适合受体位点，但并不像完整激动剂适合受体位点，但并不像完整激动剂那么合适。激动剂那

24、么合适。拮抗剂适合受体位点，但并不是能拮抗剂适合受体位点，但并不是能激活受体的正确形状。激活受体的正确形状。 激动剂，拮抗剂，部分激动剂的作用机制激动剂，拮抗剂，部分激动剂的作用机制2022-3-7.不同类型阿片受体的作用阿片受体功能Mu（）镇痛、呼吸抑制、缩瞳、减少胃肠蠕动、镇静、精神欣快（代表药物：吗啡、芬太尼、羟考酮）Kappa（）镇痛、呼吸抑制（较Mu轻）、缩瞳（较Mu轻）、镇静、减少胃肠蠕动、烦躁不安、精神症状（代表药物：羟考酮）Delta（）镇痛Sigma（）镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑.不同类型阿片受体分布及功能不同类型阿片受体分布及功能镇痛-棘上+-镇痛-脊髓

25、+镇痛外周+-+呼吸抑制+-瞳孔收缩+-+胃肠活动减弱+欣快+-镇静+-+躯体依赖+-+Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003+ + 号表示激活作用；号表示激活作用； 号代表弱的或无作用号代表弱的或无作用作用作用.羟考酮受体作用独特性羟考酮受体作用独特性1. Rang HP 1. Rang HP et al.et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Pharmacology. Fifth Edition.

26、2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014.Product Information, January 2014. 3. 3. Analgesic Expert Group. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPANTherapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN Product Information, March 2013.

27、5. Gallego Product Information, March 2013. 5. Gallego AO AO et al.et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. . Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;2

28、5(5):359-370.Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.吗啡，芬太尼 主要通过激活受体发挥镇痛作用1,2丁丙诺啡受体部分激动剂及受体拮抗剂4 羟考酮镇痛作用主要通过和受体介导5,6美沙酮受体激动剂，NMDA受体拮抗剂3.盐酸羟考酮镇痛机制优势：盐酸羟考酮镇痛机制优势：同时激动同时激动和和受体受体1. Trescot AM et al. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S133-53.1. Trescot AM et al. Pain Physician. 2008 Mar;11(

29、2 Suppl):S133-53.2. De Schepper HU et al, Neurogas-troenterol Motil 2004;16:383942. De Schepper HU et al, Neurogas-troenterol Motil 2004;16:38394 减小了减小了受体相受体相关的恶心呕吐、关的恶心呕吐、呼吸抑制、成瘾呼吸抑制、成瘾副反应副反应1 1 多项研究显示多项研究显示，激动激动受体在内受体在内脏痛的治疗中具脏痛的治疗中具有优势有优势2,3,42,3,43. Simonin F et al. EMBO J 1998;17:88697. 3. Simo

30、nin F et al. EMBO J 1998;17:88697. 4. Ross FB et al. Pain 1997;73:1517.4. Ross FB et al. Pain 1997;73:1517.盐酸盐酸羟考酮：羟考酮：受体激动，可能有利于受体激动，可能有利于神经病理性疼痛神经病理性疼痛的治疗的治疗癌痛癌痛神经病理神经病理性疼痛性疼痛带状疱疹带状疱疹后神经痛后神经痛糖尿病糖尿病神经病变神经病变Citron 1998Citron 1998 Riley 2006 Riley 2006Bruera 1998Bruera 1998 Heiskanen Heiskanen 199719

31、97Hagen 1997 Biancofiore 2006Hagen 1997 Biancofiore 2006Mucci-Lo Russo 1998 Mucci-Lo Russo 1998 Gatti 2009Gatti 2009Watson 1998Watson 1998Sindrup 1999Sindrup 1999Hanna 2008Hanna 2008Watson 2003Watson 2003Gimbel 2003Gimbel 2003.痛觉过敏的表现痛觉过敏的表现Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765; Basbaum AI, Jes

32、sell TM. The perception of pain. In: Kandel ER, Schwartz JH, et al. eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000:479; Cervero F, Laird JMA. Pain 1996;68:130 0刺激强度刺激强度100100Pain StatePain StateNormalNormalAllodyniaAllodyniaHyperalgesiaHyperalgesia3 38080606040402020无害的无害的有害的有害的Pain SensationPain Sensation疼疼痛痛感感知知异常性疼痛异常性疼痛痛觉超敏痛觉超敏疼痛状态疼痛状态正常正常痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏和诱发性疼痛，是因痛觉过敏和诱发性疼痛，是因为正常疼痛处理不佳，而导致为正常疼痛处理不佳，而导致了外周敏化，即引起了疼痛处了外周敏化，即引起了疼痛处理过程的神经可塑性，从而增理过程的神经可塑性，从而增加了疼痛治疗的难度加了疼痛治