三聚氰胺毒性研究进展教学文案

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。三聚氰胺毒性研究进展三聚氰胺毒性研究进展摘要：三聚氰胺作为一种重要的化工原料，主要应用于工业生产中，本来与人们的日常生活联系很少。可是近年来接连出现了与三聚氰胺相关的大规模中毒事件，尤其是2008年中国幼婴儿奶粉中毒事件和2007年美国宠物饲料中毒事件影响最为广泛。事件发生后，国内外研究人员对三聚氰胺毒性及其致病机理进行了更为深入的研究，本文从三聚氰胺的理化性质、中毒事件、毒理症状、毒性、代谢动力学、致病机制等六方面对三聚氰胺毒性研究做一综述，并对现在研究中存在的某些问题进行了讨论。关键词：三聚氰胺；毒

2、理学；研究进展三聚氰胺是一种应用广泛而又易得的化工原料，最初主要用于合成三聚氰胺甲醛树脂1。后来三聚氰胺还用于合成木材胶黏剂，在涂料行业中做交联剂，在印染行业中做整理剂和固色剂，在建材行业中做阻燃剂和减水剂。近年来，又有一些新的用途被发现，如三聚氰胺家甲醛树脂絮凝剂2,3、单壁碳纳米管合成中的活性剂4。然而，由于三聚氰胺相关的中毒事件不断出现，人们对它的安全性比以往更加关注了。1理化性质三聚氰胺（英文名：Melamine），是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，简称三胺，俗称蜜胺、蛋白精，又叫2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪、1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、2,4,6-三氨基脲、三聚氰酰胺、

3、氰脲三酰胺。三聚氰胺性状为纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573g/cm3(16),常压熔点354（分解），快速加热升华，升华温度300。在水中溶解度随温度升高而增大,在20时，约为3.3g/L，即微溶于冷水，溶于热水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等。三聚氰胺呈弱碱性,能与盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、草酸等形成三聚氰胺盐。在中性或微碱性情况下,与甲醛缩合而成羟甲基三聚氰胺,但在微酸性中(pH值5.56.5)与羟甲基衍生物进行缩聚反应而生成树脂产物。遇强酸或强碱水溶液易水解,生成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺,最后生成三聚氰酸5。2中毒事件20

4、08年9月，中国爆发了一场空前的婴幼儿肾病，这种流行病的起因是食用了被三聚氰胺污染的婴幼儿奶粉。至2008年9月日，已有54,436名幼儿接受了救治，其中12,892名幼儿已经出院。在住院的儿童中，小于2岁的超过了80%，2-3岁的约占17.33%，3岁以上的约占0.8%。有4例患儿死于肾结石和肾功能衰竭5。香港食品安全中心声称可能感染这种疾病的幼儿中约99%的不到3岁，其中10人患有肾脏疾病。在台湾和澳门也有这些类似的报道6-8。2007年3月16日，在美国，大量的宠物饲料被招回，这是因为饲料中含有可能引发宠物肾脏疾病的化学物质9、10。在这些招回的饲料中发现存有三聚氰胺，美国食品和药品管理

5、局证实检测到三聚氰胺的小麦麸来自于中国9。这使招回的范围扩大到所有可能含有这种小麦麸的食品中11。随后，在大米浓缩蛋白中也发现了三聚氰胺12。2004年3月，在亚洲爆发了类似的动物肾功能衰竭中毒事件13-15。超过6000只狗和一些猫在摄食了某一品牌的商业宠物饲料后出现了肾功能衰竭现象13。对于这一事件的报道来自于韩国、台湾的一些媒体15。3毒理症状Ching-WanLam等人对15例尿路结石患者进行了临床病理学研究。这15个人的年龄都低于3岁，其中有11名女孩、4名男孩，并且这些人都消费过3-24个月的1-3个不同品牌的被三聚氰胺污染的奶粉。研究发现，其中2人患有肾功能异常、2人排尿困难、1

6、人左肾水肿、1人右肾水肿、M18号病人有急性肾功能衰竭和呕吐的症状16。SunN,ShenY等人对一名约8个月大小的男婴进行了肾脏病理特征的研究，这名男婴患有三聚氰胺相关的尿路结石症。研究发现这名男婴由于双边尿道结石而长期无尿，同时伴有部分肾小管细胞坏死、淋巴细胞浸润在肾间质细胞以及局部细胞纤维化等症状17。ME.Thompson等人对2004年-2007年间死于肾功能衰竭的3只狗进行了研究，这3只狗的死因怀疑是食用了被三聚氰胺污染了的宠物饲料。他们研究发现，第1只狗中大约90%的肾小管变得苍白、肿胀、空泡并有退化现象，并且偶有嗜酸细胞增多、细胞核固缩或核溶解、内表皮细胞基膜增厚和嗜碱性的症状

7、，在肾小管和收集管的内皮层和髓质中还存有很多的晶体，这些晶体分布在管腔内和上皮细胞间17。在第2、第3只狗中也不同程度的出现了上述现象。JeongW等人在食用了被招回饲料的狗中检测到了黄绿色的肾结石，此外，在肾小管中还检测到细胞坏死、钙化和结石现象15。CathyA.Brown等人对两起发生在2004年和2007年宠物中毒事件中的16只患病动物进行了研究，其中有2004年的2只狗、2007年的10只猫和4只狗。这些动物都死于重症尿毒症，在临床上都表现出厌食、呕吐、昏睡、多尿、多饮等症状。16只动物中有8只（包括2004年的两只狗）腹侧舌头溃疡、三分之一的胃黏膜矿化、肺平滑肌和肺泡壁矿化。在这次

8、研究的动物中还表现出了急性肾毒理和慢性肾毒理特征，如在急形肾毒理中表现出远端肾小管坏死，而在慢性肾中毒中晶体更大，并将淋巴细胞连接在一起而最终导致肾小管破裂13,18。RoyL.M.Dobson等人对SD大鼠采用口服灌肠的方式以验证三聚氰胺及其类似物的毒性作用时，在尸检中发现肾部水肿，并且肾的重量明显比对照组大，肾小管出现黄褐色条纹形沉淀。冰冻切片进行组织学检测后发现肾小管的大部分区域存在很多晶体，尤其是髓质部，这些晶体数量很多，以致可把肾小管腔堵塞19。4三聚氰胺的毒性在早先的研究中，一般认为三聚氰胺是无毒的，是一种安全的、稳定的化合物。例如WernerL.Lipschitz的研究结论：三聚

9、氰胺对狗、大鼠、兔子均无明显毒性,可作为一种潜在的利尿药20。同时由于三聚氰胺在水中的溶解度很低，在动物体内不参与代谢活动，90%进入动物体内的三聚氰胺也能够很快被排出体外21,22,另外大剂量毒性研究显示大鼠经口LD50为3.16g/kg，小鼠鼠经口LD50为4.55g/kg23，这些证据更加确证了它对动物的低毒性。然而，随着研究的深入和范围的扩大，人们在大剂量的动物毒性实验中发现三聚氰胺可引起膀胱结石。1984年，Melnick.RL.等人研究了三聚氰胺对噬齿动物的亚急性、慢性毒理作用，他们以F334大鼠和B6C3F1老鼠为实验动物，进行了13周的亚急性、103周的慢性毒理实验。在亚急性研

10、究中发现有膀胱结石现象出现，并且每个种的雄性个体比雌性个体更易出现这种结石。在慢性毒理研究中发现，在4500ppm的高剂量组中8只雄性大鼠产生了移行癌细胞，与对照组相比有显著差异（p0.016），并且其中7只大鼠患有膀胱结石，因而在喂食45000ppm三聚氰胺的大鼠中，膀胱结石同膀胱癌的发生在统计学上具有显著的相关性（p0.001）22。OkumuraM等（1992年）给F344雄性大鼠饲喂不同浓度三聚氰胺饲料36周，也得出了相似结论24。CremonezziDC等（2001）利用三聚氰胺处理BALB/C小鼠成功复制出泌尿道肿瘤模型25。1999年，PerazellaMA.研究发现一些药物尤其

11、是羟乙氧甲鸟嘌呤、甲氨喋呤、磺胺类药物、印地那韦、氨苯蝶等，由于在人的尿液中是不溶的，这些药物可在人的尿中形成结晶，形成的结晶可引起肾功能不全，并且还可能诱导肾结石的生成，最终可导致肾功能衰竭26。三聚氰胺及其类似物的溶解性与这类药物相似，但是由于在自然状态下动物从未发生过与三聚氰胺相关的肾中毒事件，因此认为即使三聚氰胺具有潜在的肾毒性和在大剂量长期作用下具有诱发膀胱癌的可能，但是在动物体内达到这么高的剂量是不可能的19。2004年-2007年爆发的宠物中毒事件使人们对三聚氰胺对动物轻微毒性的结论产生了怀疑。在进一步的研究中发现三聚氰胺同其类似物（三聚氰酸一酰胺，三聚氰酸二酰胺，氰尿酸等）的联

12、合作用，尤其是三聚氰胺同氰尿酸的联合作用可引发猫、狗等动物发生尿毒症、急性肾功能衰竭、慢性肾炎等疾病13，17，19，27。在2008年奶粉中毒事件中许多婴幼儿出现尿道结石，并伴有白血球尿症状和肾小球功能畸形16,28，研究发现三聚氰胺同尿酸的联合作用在这件事件中扮演着重要的角色16,29。到现在为止，三聚氰胺直接或间接引起的肾脏疾病和泌尿系统疾病在人类和多种动物方面已有很多证据，这些证据来自于大鼠、小鼠、老鼠、兔子、绵羊、猫、狗及人类爆发的中毒事件和相关的毒理学实验13,16,17,19,21,22,24,25,29,30。RoyL.M.Dobson等人将狗肾细胞和猫肾细胞暴露在三聚氰胺污染

13、物的饱和溶液中，24小时后进行观察，但是没有发现对肾细胞很明显的毒性作用，因此推断在各种动物体内所观察到的肾脏毒害不大可能是由三聚氰胺直接的细胞毒理作用而引起的19。最近，刘海燕等人研究了三聚氰胺对花鲈的急性毒理实验，在接触、口服、腹腔注射方式下均未表现出明显的毒性作用，对生存率、肥满度、肝体比、脏体比以及血液中的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、葡萄糖、胆固醇等均无显著影响31。在基因毒性方面的研究也显示三聚氰胺不大可能是一种诱变剂32。5三聚氰胺的代谢动力学早前的毒物代谢动力学研究显示，成年雄性Fischer344大鼠可将90%以上摄入体内的三聚氰胺经尿液排出体外，放射性同位素

14、示踪显示三聚氰胺是分布在体液中的，并且其浓度分布在血液、肝脏或血浆中的差异很小，只有肾脏和膀胱这两个器官三聚氰胺的浓度明显比血浆中的高，其中膀胱中的浓度最高。但是在24小时或其以后的检测中没有发现三聚氰胺在各个组织中的残留。结果显示，三聚氰胺不参与大鼠体内的代谢活动，其在血浆中被清除一半的时间是2.7小时，在肾脏的清除速率是2.5ml/分钟21。另一次在哺乳动物身上进行的三聚氰胺代谢动力学研究是在2007年被报道的。5头健康的约克夏长白猪经静脉注射6.13mg/kg的三聚氰胺24小时后检测其血样，结果显示：（1）、三聚氰胺在猪体内分布总量同体液总量密切相关，并且三聚氰胺仅可存在于细胞外的体液中

15、而不能够广阔的分布在大多数组织器官中；（2）、三聚氰胺在体内可被快速清除，其半数清除时间是4.070.39小时、肾脏清除速率是0.110.11L/h/kg33。在2008的报道中，JenniferL.Buur等人根据以往的研究结果建立了大鼠和猪体内三聚氰胺代谢动力模型，该模型的主要内容是三聚氰胺经静脉注射进入血浆，然后随动脉循环分别进入躯体、肝脏、肾脏，进入肾脏的三聚氰胺经肾清除作用后随尿液排出，而没有被肾脏清除的三聚氰胺重新回到血浆，而后再次进行循环；如果三聚氰胺通过口服摄入，先经过胃的排空、小肠的吸收后进入肝脏，然后随血液循环经肾清除后随尿液排出。该模型根据各器官容量及三聚氰胺在各组织器官

16、中的浓度和其它参数通过数学公式的换算能够对三聚氰胺的浓度进行预测34。6致病机制在这几起中毒事件中，虽然在动物和人体内都发现了三聚氰胺的存在并在此后的研究中证实三聚氰胺的存在是引起中毒的主要原因，但是在致病机制方面动物同人类的可能有所不同。比如，在猫和狗体内三聚氰胺往往伴随大量氰尿酸而出现，而在患病的婴幼儿体内没有发现氰尿酸的异常却发现了尿酸浓度异常16,18,19，35。目前的研究认为在动物中毒事件中导致猫和狗死亡的直接病因是肾功能衰竭，而肾功能衰竭又是三聚氰胺同氰尿酸在肾脏形成的不溶性晶体造成的结果13,17,18,19,29。在此前早有关于结晶物可诱导急性肾功能衰竭的报道，三聚氰胺代谢动

17、力学研究也显示肾脏在三聚氰胺代谢中有重要的作用，并且肾脏和膀胱的三聚氰胺浓度分布明显高于其它器官21,26,33。在因宠物食品中毒事件死亡的猫和狗的远端肾小管以及髓质处发现很多的晶体，这些晶体后来被证实主要是由三聚氰胺与氰尿酸共价结合形成的复合物，还有极少数的三聚氰胺的类似物（三聚氰酸一酰胺、三聚氰酸二酰胺等）也在晶体中被发现，此外还发现一些草酸钙晶体。据报道三嗪类物质分子间可通过形成氢键而相互结合成排列整齐的复合物36，37。一个可能的分子机制认为,在三嗪类分子间，通过相应的羟基和氨基基团建立多重氢键，在动物体内三聚氰胺和氰尿酸交替出现形成一种高度有序的结构，这种结构单元不断重复最终形成一种

18、紧凑的网格状结构。所形成的这种复合物在水中是极其难溶的。这种结构可被酸或加热影响，由于这种结构的形成是通过三嗪类物质之间相应的羟基和氨基基团建立的氢键而形成的。在三聚氰胺浓度足够高时，一些具有类似化学结构的小分子物质，如氰酸酰胺也可在氰尿酸相应的网格结构位置上同三聚氰胺结合而形成晶体复合物。同样地，一些内源性的氰尿酸类似物，比如尿酸也可以同三聚氰胺形成这种晶体结构19。这个假说能较好的解释在猫和狗肾脏出现的三聚氰胺、氰尿酸、尿酸酰胺及其它们之间形成的晶体的过程，并且也能为在奶粉事件中婴幼儿体内检测到的三聚氰胺、尿酸及其它们的结晶复合物提供了一个较为合理的解释，但是现在还缺少充足的证据来证实这个

19、假说13,16,19。在猫肾脏检测到的晶体是扇形双折射状的，不同于草酸盐晶体常出现在近端肾小管，三聚氰胺与其同系物形成的晶体多出现在远端肾小管和肾髓质处18。远端肾小管处的晶体可对肾小管表皮产生机械损伤引发肾小管炎，由于多处产生急性肾小管炎并同时伴随着肾上皮细胞增生而将部分晶体包进肾小管壁内从而引起远端肾小管坏死，最终发生急性肾功能衰竭；在三聚氰胺慢性中毒中，随时间的延长三聚氰胺相关晶体由于不断积累而变得更大，并可将淋巴浆质细胞连在一起，当晶体大到一定程度时可导致肾小管的破裂而引发肾功能衰竭13。同时三聚氰胺与氰尿酸形成的晶体也可能引起其它物质的二次结晶，如可通过引起一水草酸钙、二水草酸钙的二

20、次结晶而引发继发性草酸中毒17。目前，在人类中出现的三聚氰胺相关的中毒事件仅限于关于婴幼儿奶粉中毒事件方面的报道，其致病原因主要是发生了肾结石和尿道结石16,28。三聚氰胺和尿酸在结石的形成过程中起着主要作用16,28,29，35。肾结石的大小同尿液中三聚氰胺的浓度显著相关，在直径小于10mm的结石中，尿液中三聚氰胺同肌氨酸酐的浓度比每升高10ug/mmol，结石的大小大约增加1mm16。在人体内结石形成的过程中，尿代谢致结石因子（草酸、尿酸、尿钙等）和PH值可能起重要作用16。在幼儿体内检测到的晶体体积较小、质地柔软易碎、形状多样并有5条幅状射线，这些特点都与在动物体内检测到的晶体是不同的1

21、6,18。患病的婴幼儿约99%小于3岁，在研究的15个患儿中男孩11人、女孩4人，并且早产儿比满月产婴儿更易患病16,22，28,38。在男女比例上的差异可能是由于双方泌尿系统上的差异造成的；对于年龄较小的婴幼儿易患肾病的一种解释是由于代谢和分泌系统未发育成熟而使他/她们清除尿液颗粒的能力非常有限，另外在新生儿时期尿酸排泄物的水平极高，并且尿酸排泄物比成年人偏高的情况一直持续到儿童阶段的早期，这些因素导致年龄较小的婴幼儿更易得肾结石；早产儿相对正常产婴儿其代谢、泌尿、排泄功能更脆弱，因此同正常产婴儿相比也就更易产生结石16。三聚氰胺同尿酸形成的晶体也可引起其它物质的二次结晶从而产生更大的结石1

22、6。从现有的研究看，三聚氰胺的毒性作用在种属间表现出一定的选择性，并且同种生物不同性别之间、婴幼儿同成年个体、早产儿同满月产儿之间也表现出来显著的差异性，这些使三聚氰胺致病机制的研究变得更加复杂。这些现象也可能是个体间肾小球滤过能力各不相同的表现。在动物体内致病的原因是三聚氰胺同氰尿酸形成的晶体，在人体内致病的原因是三聚氰胺同尿酸形成的晶体，虽然他们之间有很多的不同处，如参与结晶的物质不同、形成的晶体也不相同，但是也有相似的地方，比如晶体形成的器官相同，都是肾脏和膀胱；氰尿酸和尿酸在分子结构上非常相似，并且都能同三聚氰胺形成分子间氢键；晶体存在的部位都多是远端肾小管和肾髓质；三聚氰胺形成的都可

23、以引发其它物质的二次结晶；另外三聚氰胺在体内的代谢和分布也有相似之处。这么多的相似之处肯定不仅仅是巧合这么简单，在体内微环境结晶过程中他们可能有着相同的分子机制。然而这些仅是根据现有的资料所做的合理性推测，其真实性还需要研究的近一步证实。在动物和人体内影响三聚氰胺相关结石形成的因素可以归纳为以下几条：（1）高浓度三聚氰胺；（2）氰尿酸或尿酸或其类似物；（3）尿代谢致结石因子，如草酸、磷酸等；（4）PH值；（5）肌胺酸酐的浓度；（6）肾功能状况。7展望三聚氰胺间接的毒理作用决定了其毒性研究的复杂性。现有的研究大多是在突发事件的基础上进行的，因此有很多的局限性28。虽然在动物身上已经进行了很多研究

24、，关于三聚氰胺毒性的报道也有很多，但是由于其本身的难溶性和致病的间接性，给毒理研究工作带来了很多的困难，同时这种性质也把真正的毒理作用给隐蔽了起来。另外，在人类毒理作用的研究上，在现实中不可能完全以人做为研究材料，并且短期内也很难找到合适的替代动物。基于这种情况，在完全揭示其致病机制之前肯定还有一段漫长的路要走。目前，关于三聚氰胺的生态毒理作用、细胞毒理作用、基因毒理作用以及发育毒理方面的研究还较少，先前的研究多限于研究三聚氰胺的单独毒理作用，可是近期爆发的几件中毒事件告诉人们三聚氰胺的毒理作用是间接的、是同其它物质联合作用的，这些物质可能是外源的，也可能是内源的。要想真正认识三聚氰胺的毒性机

25、理需要多学科的参与，如在三嗪类物质分子间的自组装作用机制的研究、三嗪类物质同其它物质分子间的自组装作用机制的研究、晶体在动物体内和人体内微环境中形成机制、晶体的二次或多次结晶机制、三聚氰胺在人体内的代谢动力学研究、晶体在动物体内引起的各种生化反应和生理变化，这些都需要进一步的研究。现在最需要解决的就是是食品安全问题。在2007年和2008年的食品中毒事件中凸现了很多食品安全管理方面的问题，一件非常可悲的事是在2007年宠物食品中毒事件调查结束后，发现被污染的宠物食品原料，也就是被三聚氰胺污染的小麦麸竟是人类食用级的13，当时已有报道表示担心三聚氰胺的这种危害可能会发生人身上，不幸的是，因为这种

26、隐患一直没有排除，最终在2008年引发了空前的婴幼儿奶粉中毒事件。1王大全.精细化工词典M.化学工业出版社,1998.2陈长明.精细化学品配方工艺及原理分析M.北京工业大学出版社,2004.3张莉,李本高.水处理絮凝剂的研究进展J.工业用水与废水,2001,32(3):5-7.4Markovica,S.Jovanovica,D.Kleuta,etal.Comparativestudyonmodificationofsinglewallcarbonnanotubesbysodiumdodecylbenzenesulfonateandmelaminesulfonatesuperplasticise

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